โรคกระจกตาเสื่อมชนิดเยื่อบุผนังชั้นในแต่กำเนิดที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม (CHED)

โรคจอตาพร่าชนิดเยื่อบุผนังกระจกตาผิดปกติแต่กำเนิดที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม (CHED) เป็นโรคที่เกิดจากการกลายพันธุ์แบบด้อยในยีน SLC4A11 ทำให้เกิดอาการบวมและขุ่นของกระจกตาทั้งสองข้างตั้งแต่แรกเกิด ส่งผลกระทบอย่างมากต่อพัฒนาการทางสายตา มักมีภาวะตาขี้เกียจและตากระตกร่วมด้วย การรักษาหลักคือการปลูกถ่ายเยื่อบุผนังกระจกตา (DSAEK/DMEK) การแทรกแซงตั้งแต่เนิ่นๆ และการจัดการภาวะตาขี้เกียจมีผลต่อพยากรณ์โรคทางสายตา

1. โรคจอตาพร่าชนิดเยื่อบุผนังกระจกตาผิดปกติแต่กำเนิดที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม (CHED) คืออะไร

โรคจอตาพร่าชนิดเยื่อบุผนังกระจกตาผิดปกติแต่กำเนิดที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม (congenital hereditary endothelial dystrophy: CHED) เป็นโรคเยื่อบุผนังกระจกตาผิดปกติที่เกิดทั้งสองข้างตั้งแต่แรกเกิดหรือในวัยทารก¹⁾²⁾ การทำงานผิดปกติของเซลล์เยื่อบุผนังทำให้เกิดอาการบวมกระจายและขุ่นของกระจกตา¹⁾

การจำแนกตาม IC3D และวิวัฒนาการแนวคิดของโรค

เดิมที CHED ถูกจำแนกเป็น CHED1 (ถ่ายทอดแบบเด่น) และ CHED2 (ถ่ายทอดแบบด้อย) แต่การปรับปรุงของ IC3D (คณะกรรมการระหว่างประเทศเพื่อการจำแนกโรคจอตาพร่า) ในปี 2015 ได้ยกเลิก CHED1 และถือว่าเป็นส่วนหนึ่งของสเปกตรัมของโรคจอตาพร่าชนิดพหุสัณฐานส่วนหลัง (PPCD)¹⁾²⁾ ปัจจุบัน CHED2 เรียกง่ายๆ ว่า “CHED” และถูกนิยามเป็นโรคถ่ายทอดแบบด้อย²⁾ เชื่อว่าเป็นความผิดปกติของการแบ่งตัวของเยื่อบุผนังในระยะท้ายของการตั้งครรภ์ ทำให้เกิดอาการบวมของกระจกตาทั้งหมดตั้งแต่แรกเกิดหรือภายในไม่กี่เดือนแรก ความผิดปกติพบเฉพาะที่ผิวด้านหลังของเยื่อหุ้มเดสเซเมท และเซลล์เยื่อบุผนังหายไปหรือเสื่อมสภาพ

ระบาดวิทยา

อุบัติการณ์ของกระจกตาขุ่นแต่กำเนิด (CCO) ประมาณ 6 ต่อ 100,000 การเกิด ความชุกที่แน่นอนของ CHED ไม่ทราบ แต่รายงานส่วนใหญ่มาจากพื้นที่ที่มีการแต่งงานในเครือญาติสูง เช่น ซาอุดีอาระเบีย อินเดีย ปากีสถาน เมียนมาร์ และไอร์แลนด์²⁾

Q CHED และ PPCD (โรคจอตาพร่าชนิดพหุสัณฐานส่วนหลัง) แตกต่างกันอย่างไร?

CHED เกิดจากการกลายพันธุ์แบบด้อยในยีน SLC4A11 แสดงอาการตั้งแต่แรกเกิดด้วยอาการบวมกระจกตาทั้งสองข้างอย่างรุนแรง ในขณะที่ PPCD เป็นโรคถ่ายทอดแบบเด่นที่เซลล์เยื่อบุผนังเปลี่ยนเป็นเซลล์คล้ายเยื่อบุผิว ชนิดที่ไม่รุนแรงซึ่งเคยเรียกว่า CHED1 ปัจจุบันถูกจัดเป็นส่วนหนึ่งของ PPCD

2. อาการหลักและอาการแสดงทางคลินิก

อาการที่ผู้ป่วยรู้สึก

การมองเห็นลดลงตั้งแต่แรกเกิดหรือช่วงหลังคลอดระยะแรกเป็นอาการหลัก ภาวะตามัวจากการบดบังเนื่องจากกระจกตาขุ่นเกิดขึ้นได้ง่าย และมักมีอาการตากระตุก (nystagmus) ร่วมด้วย ¹⁾ อาการกลัวแสงและน้ำตาไหลมักไม่รุนแรง

อาการแสดงทางคลินิก

กระจกตาบวมน้ำแบบกระจายทั้งสองข้างและสมมาตรเป็นลักษณะเฉพาะ กระจกตามีลักษณะสีเทาอมฟ้าคล้ายกระจกฝ้า (ground-glass appearance) เยื่อเดสเซเม็ตหนาขึ้น และเมื่อตรวจด้วยการส่องผ่าน (transillumination) อาจมีลักษณะคล้ายทองแดงที่ถูกตี (beaten copper appearance)

ความหนาของกระจกตาเพิ่มขึ้นอย่างชัดเจน ในกรณีของ Bellucci และคณะ อยู่ระหว่าง 660–680 ไมโครเมตร ¹⁾ และในการศึกษาของ Salman และคณะ อยู่ระหว่าง 742–1310 ไมโครเมตร ²⁾ ความดันลูกตาปกติ แต่ความหนาของกระจกตาที่เพิ่มขึ้นอาจทำให้ค่าที่วัดได้สูงเกินจริง ¹⁾²⁾

3. สาเหตุและปัจจัยเสี่ยง

การกลายพันธุ์ของยีน SLC4A11

ยีนที่เป็นสาเหตุคือ SLC4A11 ซึ่งอยู่บนแขนสั้นของโครโมโซมคู่ที่ 20 (20p13) ²⁾ ยีน SLC4A11 เข้ารหัสโปรตีนผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ NaBC1 ซึ่งเกี่ยวข้องกับการขนส่งไอออนบนผิวเซลล์เยื่อบุผิวดำนอกของกระจกตา ²⁾ ยีนนี้ถูกระบุในปี 2006 ว่าเป็นยีนก่อโรค CHED จากครอบครัวที่มีการแต่งงานในเครือญาติในเมียนมาร์ ²⁾

ความหลากหลายของการกลายพันธุ์

Salman และคณะ ศึกษาผู้ป่วย CHED ทั้งแบบครอบครัวและแบบประปรายในอินเดีย และรายงานการกลายพันธุ์ที่หลากหลาย รวมถึงการกลายพันธุ์แบบ missense (p.Ser489Trp, p.Ser480Ile), การกลายพันธุ์แบบ compound heterozygous (p.Arg161Arg + p.Val805fs), และการกลายพันธุ์บริเวณรอยต่อ (c.620-2A>G) ²⁾ ประมาณ 75% เป็นการกลายพันธุ์แบบ homozygous single nucleotide ²⁾ ในทางกลับกัน มีบางกรณีที่ไม่พบการกลายพันธุ์ของ SLC4A11 ซึ่งบ่งชี้ถึงการมีส่วนร่วมของปัจจัยทางพันธุกรรมอื่นๆ เช่น ยีน MPDZ ²⁾

ปัจจัยเสี่ยง

เนื่องจากการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ autosomal recessive การแต่งงานในเครือญาติจึงเป็นปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญที่สุด ²⁾

หากมีประวัติครอบครัวเป็น CHED ความเสี่ยงต่อพี่น้องคือ 25% เมื่อได้รับการวินิจฉัยว่าเป็น CHED สิ่งสำคัญคือต้องประเมินกลุ่มอาการฮาร์โบยัน (CHED + การสูญเสียการได้ยินแบบประสาทรับเสียง) และเราแนะนำให้ตรวจการได้ยิน โปรดพิจารณาเข้ารับการให้คำปรึกษาทางพันธุกรรม

Q กลุ่มอาการฮาร์โบยันคืออะไร?

กลุ่มอาการฮาร์โบยันเป็นโรคที่เกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ของยีน SLC4A11 เช่นเดียวกับ CHED โดยมีลักษณะกระจกตาขุ่นร่วมกับการสูญเสียการได้ยินแบบประสาทรับเสียงที่ดำเนินไปเรื่อยๆ ยีน SLC4A11 มีการแสดงออกไม่เพียงแต่ในเซลล์เยื่อบุผิวดำนอกของกระจกตา แต่ยังรวมถึงเซลล์ไฟโบรไซต์และสเตรีย วาสคูลาริสในหูชั้นใน และเนื้อเยื่อทั้งสองมีต้นกำเนิดจากตัวอ่อนร่วมกันจากนิวรัลคริสต์ การสูญเสียการได้ยินอาจเกิดขึ้นเร็วที่สุดเมื่ออายุ 2 ปี หรือช้าที่สุดเมื่ออายุ 33 ปี

4. การวินิจฉัยและวิธีการตรวจ

การตรวจด้วยกล้องจุลทรรศน์ชนิดกรีด (Slit Lamp)

ตั้งแต่แรกเกิด พบกระจกตาบวมแบบกระจายทั้งสองข้างและเยื่อเดสเซเม็ตหนาตัวขึ้น ระดับความขุ่นของกระจกตามีตั้งแต่ลักษณะคล้ายกระจกฝ้าจนถึงขุ่นสนิท ในเด็ก อาจต้องตรวจภายใต้การดมยาสลบ

การตรวจทางภาพ

เครื่องตรวจวินิจฉัยด้วยแสงช่วงคลื่นสั้นของส่วนหน้าดวงตา (AS-OCT) มีประโยชน์ในการวัดความหนาของกระจกตาและประเมินอาการบวม ¹⁾²⁾ กล้องจุลทรรศน์ชนิด Specular ใช้ประเมินเซลล์เยื่อบุผนังกระจกตา แต่สังเกตได้ยากในกรณีที่กระจกตาขุ่นมาก Bellucci และคณะ แสดงตำแหน่งของชั้นเนื้อเยื่อผู้บริจาคได้อย่างชัดเจนด้วย AS-OCT หลังผ่าตัด 12 ปี ¹⁾²⁾

การตรวจทางพันธุกรรม

การวินิจฉัยที่แน่นอนสามารถทำได้โดยการหาลำดับเบสของเอ็กซอนทั้ง 19 ตัวของยีน SLC4A11 และบริเวณอินตรอนที่อยู่ติดกัน ²⁾ อย่างไรก็ตาม ในบางกรณีไม่พบการกลายพันธุ์ของ SLC4A11 และการวิเคราะห์อย่างครอบคลุมด้วยการหาลำดับเบสรุ่นใหม่ (NGS) อาจมีประโยชน์ ²⁾

การวินิจฉัยแยกโรค

โรคที่ต้องแยก	ความแตกต่างหลักจาก CHED
ต้อหินแต่กำเนิดปฐมภูมิ	ความดันลูกตาสูงและเส้นผ่านศูนย์กลางกระจกตาเพิ่มขึ้น
PPCD	ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบเด่น อาการไม่รุนแรงและดำเนินโรคช้า
ความผิดปกติของปีเตอร์ส	ขุ่นตรงกลางและม่านตาติด

5. การรักษามาตรฐาน

การรักษาทางยา

หากอาการบวมน้ำที่กระจกตามีระดับเล็กน้อยและคงที่ อาจใช้ยาหยอดตาน้ำเกลือความเข้มข้นสูงเพื่อรักษาตามอาการ ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา มีรายงานว่า NSAID สามารถฟื้นฟูการทำงานของเซลล์กลายพันธุ์ SLC4A11 ได้ แต่การประยุกต์ใช้ทางคลินิกยังอยู่ในขั้นตอนการวิจัย ²⁾

การรักษาด้วยการผ่าตัด

การรักษาหลักของ CHED คือการผ่าตัด หากมีความขุ่นของกระจกตาอย่างรุนแรงตั้งแต่แรกเกิด จำเป็นต้องมีการแทรกแซงตั้งแต่เนิ่นๆ เพื่อป้องกันภาวะตาขี้เกียจจากการกีดกัน ¹⁾

การปลูกถ่ายกระจกตาทั้งชั้น (PK)

ข้อบ่งชี้: มาตรฐานทองคำแบบดั้งเดิม

ลักษณะ: เปลี่ยนกระจกตาทั้งความหนา

ความท้าทาย: สายตาเอียงสูง ปฏิเสธการปลูกถ่าย จัดการไหมเย็บยาก

การปลูกถ่ายเยื่อบุผนังกระจกตา (DSAEK)

ข้อบ่งชี้: วิธีหลักในปัจจุบันของการผ่าตัดเยื่อบุผนังกระจกตา

ลักษณะ: ปลูกถ่ายเยื่อบุผนัง + สโตรมาชั้นหลังแบบแผ่น

ข้อดี: รุกรานน้อย สายตาเอียงน้อย ฟื้นตัวเร็ว

การปลูกถ่ายเยื่อเดสเซเม็ตร่วมกับเยื่อบุผนังกระจกตา (DMEK)

ข้อบ่งชี้: กรณีที่สามารถทำได้ทางเทคนิค

ลักษณะ: ปลูกถ่ายเฉพาะเยื่อเดสเซเม็ท + เซลล์บุผนัง

ความท้าทาย: ยากทางเทคนิคในเด็ก

ปัจจุบัน การปลูกถ่ายเซลล์บุผนังกระจกตา (EK) เป็นทางเลือกแรกในหลายสถาบัน ¹⁾ Bellucci และคณะ ได้ทำ EK แบบไม่ลอกเยื่อเดสเซเม็ทในทารกแรกเกิด CHED อายุ 3 เดือน และรายงานการติดตามผล 12 ปี ¹⁾

หลังผ่าตัด 12 ปี กระจกตาทั้งสองข้างยังคงใส การมองเห็นที่แก้ไขแล้วคือ 0.4 LogMAR ความหนาแน่นของเซลล์บุผนังดีอย่างไม่คาดคิด: 2383 เซลล์/ตร.มม. ในตาขวา และ 2547 เซลล์/ตร.มม. ในตาซ้าย ซึ่งบ่งชี้ถึงการมีส่วนร่วมของเยื่อเดสเซเม็ทในพยาธิวิทยา ¹⁾

ในการศึกษาของ Salman และคณะ ผู้ป่วยทั้งหมด 10 รายได้รับการผ่าตัด DSAEK และ DSAEK กำลังกลายเป็นวิธีการมาตรฐานสำหรับ CHED ²⁾ เมื่อเทียบกับ PK แล้ว EK มีระยะเวลาผ่าตัดสั้นกว่า ความเสี่ยงของภาวะแทรกซ้อนรุนแรงต่ำกว่า และผลการมองเห็นระยะยาวไม่ด้อยกว่า ¹⁾

Q ควรทำการปลูกถ่ายกระจกตาสำหรับ CHED ในเด็กเมื่อใด?

หากมีกระจกตาขุ่นรุนแรงตั้งแต่แรกเกิด ควรผ่าตัดโดยเร็วที่สุดเพื่อป้องกันภาวะตาขี้เกียจจากการขาดการกระตุ้น Bellucci และคณะผ่าตัดเมื่ออายุ 3 เดือนและรายงานผลดีหลัง 12 ปี อย่างไรก็ตาม ตากระตุกหรือตาขี้เกียจอาจยังคงอยู่หลังผ่าตัด ดังนั้นจึงจำเป็นต้องติดตามการมองเห็นในระยะยาว

6. พยาธิสรีรวิทยาและกลไกการเกิดโรคโดยละเอียด

การทำงานของปั๊มเซลล์บุผนังกระจกตาและ SLC4A11

สภาวะแห้ง (deturgescence) ของกระจกตาถูกคงไว้โดยการทำงานของปั๊มของเซลล์บุผนังกระจกตา ระบบปั๊มนี้มีศูนย์กลางอยู่ที่การลำเลียงแบบแอคทีฟโดย Na⁺-K⁺ ATPase และประกอบด้วยตัวลำเลียงไอออนทุติยภูมิ เช่น SLC4A11, pNBCe1, NKCC1, AE2, NHE1 และ MCT 1/2/4 ²⁾ ในเซลล์บุผนังกระจกตาปกติ SLC4A11 เป็นตัวลำเลียงไอออนที่มีการแสดงออกมากที่สุด ²⁾

กลไกระดับโมเลกุลของการกลายพันธุ์ SLC4A11

การกลายพันธุ์ของ SLC4A11 ทำให้เกิดกระจกตาบวมน้ำผ่านหลายวิถีทาง

ในหนูที่ถูกน็อกเอาต์ SLC4A11 โซเดียมและคลอไรด์สะสมในสโตรมาของกระจกตา ทำให้เกิดกระจกตาบวมน้ำ ²⁾ การศึกษาล่าสุดแสดงให้เห็นว่าสายพันธุ์กลายของ SLC4A11 เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงการไหลของ H⁺ มากกว่าความผิดปกติของการเคลื่อนย้ายโปรตีน ซึ่งมีส่วนทำให้เกิดฟีโนไทป์ ²⁾

ในเซลล์เยื่อบุผิวดวงตาที่ขาด SLC4A11 กิจกรรมของตัวขนส่งร่วม NH₃:H⁺ จะหายไป ²⁾ ส่งผลให้กระบวนการกลูตามิโนไลซิส (glutaminolysis) บกพร่องอย่างรุนแรง ซึ่งส่งผลต่อการผลิตพลังงานของเซลล์ ²⁾

การวิเคราะห์ในซิลิโก (in silico) โดย Salman และคณะ แสดงให้เห็นว่าการกลายพันธุ์ที่ระบุ (p.Ser489Trp, p.Ser480Ile, p.Arg869Cys) ทั้งหมดทำให้ความเสถียรของโปรตีนลดลงและจำนวนพันธะไฮโดรเจนลดลง ²⁾ การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างเหล่านี้เชื่อว่าส่งผลต่อการพับและความยืดหยุ่นของโปรตีน นำไปสู่การสูญเสียหน้าที่การขนส่งไอออน ²⁾

7. งานวิจัยล่าสุดและแนวโน้มในอนาคต

การบำบัดด้วยยีนและการตัดต่อจีโนม

การบำบัดด้วยการแทนที่ยีน Slc4a11 โดยใช้ไวรัสที่เกี่ยวข้องกับอะดีโน (AAV) ประสบความสำเร็จในแบบจำลองหนู ซึ่งอาจเปิดทางสู่การรักษาแบบถาวรสำหรับ CHED ²⁾ นอกจากนี้ยังมีการศึกษาวิธีการตัดต่อยีนด้วย CRISPR/Cas9 ²⁾

ศักยภาพของการรักษาด้วยยา

NSAID บางชนิดแสดงให้เห็นในหลอดทดลองว่าสามารถแก้ไขการทำงานของโปรตีน SLC4A11 ที่กลายพันธุ์ได้ และกำลังมีการทดลองทางคลินิก ²⁾

ความก้าวหน้าทางเทคนิคการผ่าตัด

การปรับปรุงเทคนิค EK ทำให้สามารถปลูกถ่ายเยื่อบุผิวดวงตาโดยไม่ต้องลอกเยื่อเดสเซเมต (Descemet) ได้อย่างปลอดภัยแม้ในทารกแรกเกิดและทารก ¹⁾ การติดตามผล 12 ปีโดย Bellucci และคณะเป็นรายงานที่ยาวนานที่สุดที่แสดงประสิทธิภาพระยะยาวของเทคนิคนี้ ¹⁾ นอกจากนี้ยังมีความพยายามในการประยุกต์ใช้ DMEK ในเด็ก แต่ยังคงมีความท้าทายทางเทคนิค ¹⁾

ปัจจัยทางพันธุกรรมที่ยังไม่ทราบสาเหตุ

การมีอยู่ของกรณี CHED ที่ไม่พบการกลายพันธุ์ของ SLC4A11 บ่งชี้ถึงการมีส่วนร่วมของกลไกทางพันธุกรรมอื่นๆ เช่น ยีน MPDZ ²⁾ การวิเคราะห์อย่างครอบคลุมโดยใช้ NGS คาดว่าจะช่วยให้กระจ่างในอนาคต ²⁾

8. เอกสารอ้างอิง

Bellucci C, Mora P, Tedesco SA, Gandolfi S, Chierego C, Bellucci R. 12-year follow-up of the first endothelial keratoplasty without Descemet stripping in a 3-month newborn with Congenital Hereditary Endothelial Dystrophy (CHED). BMC Ophthalmol. 2023;23:433.
Salman M, Verma A, Chaurasia S, Prasad D, Kannabiran C, Singh V, Ramappa M. Identification and in silico analysis of a spectrum of SLC4A11 variations in Indian familial and sporadic cases of congenital hereditary endothelial dystrophy. Orphanet J Rare Dis. 2022;17(1):361.
Mehta N, Verma A, Achanta DS, Kannabiran C, Roy S, Mishra DK, et al. Updates on congenital hereditary endothelial dystrophy. Taiwan J Ophthalmol. 2023;13(4):405-416. PMID: 38249503.