穿透性角膜移植術（PK）
先天性遺傳性角膜內皮營養不良（CHED）
1. 什麼是先天性遺傳性角膜內皮營養不良（CHED）？
Section titled “1. 什麼是先天性遺傳性角膜內皮營養不良（CHED）？”先天性遺傳性角膜內皮營養不良（congenital hereditary endothelial dystrophy：CHED）是一種出生時或嬰兒期發病的雙眼角膜內皮營養不良1)2)。角膜內皮細胞功能障礙導致瀰漫性角膜水腫和混濁1)。
IC3D分類與疾病概念的變遷
Section titled “IC3D分類與疾病概念的變遷”傳統上CHED分為體染色體顯性遺傳的CHED1和體染色體隱性遺傳的CHED2。但2015年IC3D（國際角膜營養不良分類委員會）修訂後，CHED1被認為是後部多形性角膜營養不良（PPCD）譜系的一部分而被廢除1)2)。目前CHED2簡稱為「CHED」，定義為體染色體隱性遺傳疾病2)。被認為是胎兒後期內皮分化異常所致，由於內皮功能不成熟，出生時或出生後數月內出現瀰漫性角膜水腫。僅在Descemet膜後表面發現異常，內皮細胞缺失或變性。
先天性角膜混濁（CCO）的發生率約為每10萬出生人口6人。CHED的確切盛行率尚不清楚，但沙烏地阿拉伯、印度、巴基斯坦、緬甸、愛爾蘭等近親結婚率高的地區報告較多2)。
Q
CHED和PPCD（後部多形性角膜營養不良）有何不同？
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”出生時或出生後早期視力下降是主要症狀。角膜混濁易導致形覺剝奪性弱視，常伴有眼球震顫1)。畏光和流淚通常較輕。
雙眼對稱性瀰漫性角膜水腫是特徵性表現。角膜呈青灰色毛玻璃樣外觀。後彈力層增厚，在裂隙燈後照法下可呈錘擊銅樣外觀。
角膜厚度顯著增加。Bellucci 等報告為 660～680 μm1)，Salman 等報告為 742～1310 μm2)。眼壓通常正常，但因角膜增厚可能出現假性升高1)2)。
3. 病因與風險因素
Section titled “3. 病因與風險因素”SLC4A11 基因突變
Section titled “SLC4A11 基因突變”致病基因是位於第20號染色體短臂（20p13）的 SLC4A112)。SLC4A11 編碼跨膜蛋白 NaBC1，參與角膜內皮細胞表面的離子轉運2)。該基因於2006年在緬甸近親結婚家系中被確定為 CHED 的致病基因2)。
突變的多樣性
Section titled “突變的多樣性”Salman 等對印度 CHED 家族病例和散發患者進行了研究，報告了多種突變，包括錯義突變（p.Ser489Trp、p.Ser480Ile）、複合雜合突變（p.Arg161Arg + p.Val805fs）以及剪接位點突變（c.620-2A>G）2)。約75%為單鹼基純合突變2)。然而，也存在未檢測到 SLC4A11 突變的病例，提示其他遺傳因素如 MPDZ 基因可能參與2)。
由於是體染色體隱性遺傳，近親結婚是最大的風險因素2)。
Q
什麼是 Harboyan 症候群？
A
Harboyan 症候群是與 CHED 相同的 SLC4A11 基因突變相關的疾病，表現為角膜混濁合併進行性感音神經性聽力損失。SLC4A11 不僅在角膜內皮細胞中表現，還在內耳的纖維細胞和血管紋中表現；這兩種組織具有共同的神經嵴胚胎起源。聽力損失最早可在2歲、最晚可在33歲發病。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”裂隙燈顯微鏡檢查
Section titled “裂隙燈顯微鏡檢查”出生時即出現雙眼瀰漫性角膜水腫和Descemet膜增厚。角膜混濁程度從毛玻璃樣到完全混濁不等。兒童可能需要麻醉下檢查。
前段光學同調斷層掃描（AS-OCT）可用於測量角膜厚度和評估水腫1)2)。角膜內皮鏡用於評估內皮細胞，但在嚴重角膜混濁時難以觀察。Bellucci等人透過術後12年的AS-OCT清晰顯示了捐贈者板層的位置1)2)。
透過對SLC4A11基因的全部19個外顯子及相鄰內含子區域進行定序，可以確診2)。然而，部分病例未檢測到SLC4A11突變，此時採用次世代定序（NGS）進行全面分析可能有用2)。
| 鑑別疾病 | 與CHED的主要區別 |
|---|---|
| 原發性先天性青光眼 | 眼壓升高、角膜直徑增大 |
| PPCD | 體染色體顯性遺傳、病情輕且進展緩慢 |
| Peters異常 | 中央混濁、虹膜粘連 |
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”對於輕度且穩定的角膜水腫，可使用高滲鹽水眼藥水進行症狀治療。近年來，有報告指出非類固醇抗發炎藥（NSAID）可能恢復SLC4A11突變細胞的功能，但臨床應用仍處於研究階段2)。
CHED的主要治療是手術。如果出生時就有嚴重的角膜混濁，需要早期介入以防止形覺剝奪性弱視1)。
角膜內皮移植術（DSAEK）
角膜內皮移植術（DMEK）
適應症：技術上可行的病例
特點：僅移植後彈力層和內皮
挑戰：在兒童中技術上困難
目前，許多機構將角膜內皮移植（EK）作為首選 1)。Bellucci 等人對一名 3 個月大的 CHED 新生兒進行了後彈力層非剝離 EK，並報告了 12 年的追蹤結果 1)。
術後 12 年，雙眼角膜保持透明，矯正視力為 0.4 LogMAR。內皮細胞密度出乎意料地良好：右眼 2383 cells/mm²，左眼 2547 cells/mm²，提示後彈力層參與病理過程。1)
Salman 等人的研究中，所有 10 例均接受了 DSAEK，DSAEK 正成為 CHED 的標準術式 2)。與 PK 相比，EK 手術時間更短，嚴重併發症風險更低，長期視力結果也不遜色 1)。
Q
兒童 CHED 的角膜移植應在何時進行？
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”角膜內皮幫浦功能與 SLC4A11
Section titled “角膜內皮幫浦功能與 SLC4A11”角膜的脫水狀態由角膜內皮的幫浦功能維持。該幫浦系統以 Na⁺-K⁺ ATPase 的主動運輸為核心，由 SLC4A11、pNBCe1、NKCC1、AE2、NHE1 和 MCT 1/2/4 等次級膜離子轉運體組成 2)。在正常角膜內皮細胞中，SLC4A11 是表現最豐富的離子轉運體 2)。
SLC4A11 突變的分子機制
Section titled “SLC4A11 突變的分子機制”SLC4A11 突變通過多種途徑引起角膜水腫。
在 SLC4A11 基因剔除小鼠中，鈉離子和氯離子在角膜基質中積聚，導致角膜水腫 2)。近年研究表明，SLC4A11 突變體的 H⁺ 通量特性改變而非蛋白質運輸障礙與表型相關 2)。
在SLC4A11缺陷的角膜內皮細胞中，NH₃:H⁺共轉運體活性消失2)。這嚴重損害了麩醯胺酸分解，影響細胞能量產生2)。
Salman等人的電腦模擬分析顯示，已鑑定的突變（p.Ser489Trp、p.Ser480Ile、p.Arg869Cys）均導致蛋白質穩定性下降和氫鍵數量減少2)。這些結構變化被認為影響蛋白質摺疊和柔韌性，導致離子轉運功能喪失2)。
7. 最新研究與未來展望
Section titled “7. 最新研究與未來展望”基因治療與基因組編輯
Section titled “基因治療與基因組編輯”使用腺相關病毒（AAV）的Slc4a11基因替代療法已在小鼠模型中取得成功，可能為CHED的根治性治療開闢道路2)。基於CRISPR/Cas9的基因編輯方法也在探索中2)。
藥物治療的可能性
Section titled “藥物治療的可能性”某些非類固醇抗發炎藥在體外顯示出糾正SLC4A11突變蛋白功能的潛力，臨床試驗正在進行中2)。
手術技術的進步
Section titled “手術技術的進步”EK技術的改進使得新生兒和嬰兒也能安全地進行不剝離後彈力層的角膜內皮移植1)。Bellucci等人的12年追蹤是該術式長期有效性的最長報告1)。DMEK在兒童中的應用也在嘗試中，但技術挑戰仍然存在1)。
未解明的遺傳因素
Section titled “未解明的遺傳因素”未檢測到SLC4A11突變的CHED病例的存在提示其他遺傳機制（如MPDZ基因）的參與2)。使用NGS進行綜合分析有望為未來的闡明做出貢獻2)。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Bellucci C, Mora P, Tedesco SA, Gandolfi S, Chierego C, Bellucci R. 12-year follow-up of the first endothelial keratoplasty without Descemet stripping in a 3-month newborn with Congenital Hereditary Endothelial Dystrophy (CHED). BMC Ophthalmol. 2023;23:433.
- Salman M, Verma A, Chaurasia S, Prasad D, Kannabiran C, Singh V, Ramappa M. Identification and in silico analysis of a spectrum of SLC4A11 variations in Indian familial and sporadic cases of congenital hereditary endothelial dystrophy. Orphanet J Rare Dis. 2022;17(1):361.
- Mehta N, Verma A, Achanta DS, Kannabiran C, Roy S, Mishra DK, et al. Updates on congenital hereditary endothelial dystrophy. Taiwan J Ophthalmol. 2023;13(4):405-416. PMID: 38249503.