Kératoplastie transfixiante (PK)
Indication : Gold standard traditionnel
Caractéristiques : Remplacement de toute l’épaisseur de la cornée
Défis : Astigmatisme élevé, rejet, gestion difficile des sutures
Dystrophie endothéliale cornéenne congénitale héréditaire (CHED)
1. Qu’est-ce que la dystrophie endothéliale cornéenne congénitale héréditaire (CHED) ?
Section intitulée « 1. Qu’est-ce que la dystrophie endothéliale cornéenne congénitale héréditaire (CHED) ? »La dystrophie endothéliale cornéenne congénitale héréditaire (CHED) est une dystrophie endothéliale cornéenne bilatérale qui se manifeste à la naissance ou pendant la petite enfance1)2). Le dysfonctionnement des cellules endothéliales cornéennes provoque un œdème cornéen diffus et une opacification de la cornée1).
Classification IC3D et évolution du concept de la maladie
Section intitulée « Classification IC3D et évolution du concept de la maladie »Auparavant, la CHED était classée en CHED1 (autosomique dominant) et CHED2 (autosomique récessif). Cependant, la révision de l’IC3D (International Committee for Classification of Corneal Dystrophies) en 2015 a reconnu que la CHED1 faisait partie du spectre de la dystrophie cornéenne polymorphe postérieure (PPCD) et a été supprimée1)2). Actuellement, la CHED2 est simplement appelée « CHED » et définie comme une maladie autosomique récessive2). On pense qu’il s’agit d’une anomalie de différenciation de l’endothélium à la fin de la période fœtale, entraînant un œdème cornéen total dès la naissance ou dans les premiers mois de la vie en raison de l’immaturité de la fonction endothéliale. Seule la face postérieure de la membrane de Descemet est anormale, et les cellules endothéliales sont absentes ou dégénérées.
Épidémiologie
Section intitulée « Épidémiologie »L’incidence des opacités cornéennes congénitales (CCO) est d’environ 6 pour 100 000 naissances. La prévalence exacte de la CHED est inconnue, mais elle est plus fréquemment rapportée dans les régions à forte consanguinité comme l’Arabie saoudite, l’Inde, le Pakistan, la Birmanie et l’Irlande2).
Q
Quelle est la différence entre la CHED et la PPCD (dystrophie cornéenne polymorphe postérieure) ?
A
La CHED est causée par une mutation autosomique récessive du gène SLC4A11 et se présente dès la naissance avec un œdème cornéen bilatéral sévère. En revanche, la PPCD est une maladie autosomique dominante dans laquelle les cellules endothéliales cornéennes se transforment en cellules de type épithélial. La forme légère autrefois appelée CHED1 est maintenant reclassée comme faisant partie de la PPCD.
2. Principaux symptômes et signes cliniques
Section intitulée « 2. Principaux symptômes et signes cliniques »Symptômes subjectifs
Section intitulée « Symptômes subjectifs »Une diminution de l’acuité visuelle à la naissance ou peu après est le principal symptôme. L’opacité cornéenne provoque facilement une amblyopie par privation et s’accompagne souvent de nystagmus 1). La photophobie et le larmoiement sont généralement légers.
Signes cliniques
Section intitulée « Signes cliniques »L’œdème cornéen diffus bilatéral et symétrique est une caractéristique typique. La cornée a un aspect gris-bleuâtre en verre dépoli (ground-glass appearance). La membrane de Descemet est épaissie et peut présenter un aspect en cuivre battu (beaten copper appearance) à la rétro-illumination.
L’épaisseur cornéenne est nettement augmentée. Dans les cas de Bellucci et al., elle était de 660 à 680 μm1), et dans l’étude de Salman et al., de 742 à 1310 μm2). La pression intraoculaire est généralement normale, mais peut être faussement élevée en raison de l’augmentation de l’épaisseur cornéenne1)2).
3. Causes et facteurs de risque
Section intitulée « 3. Causes et facteurs de risque »Mutations du gène SLC4A11
Section intitulée « Mutations du gène SLC4A11 »Le gène responsable est SLC4A11, situé sur le bras court du chromosome 20 (20p13)2). SLC4A11 code pour la protéine transmembranaire NaBC1, impliquée dans le transport ionique à la surface des cellules endothéliales cornéennes2). Ce gène a été identifié en 2006 comme gène responsable de la CHED dans une famille consanguine du Myanmar2).
Diversité des mutations
Section intitulée « Diversité des mutations »Salman et al. ont étudié des cas familiaux et sporadiques de CHED en Inde et ont rapporté diverses mutations, notamment des mutations faux-sens (p.Ser489Trp, p.Ser480Ile), des mutations composites hétérozygotes (p.Arg161Arg + p.Val805fs) et une mutation du site d’épissage (c.620-2A>G)2). Environ 75 % sont des mutations homozygotes à un seul nucléotide2). Cependant, certains cas sans mutation de SLC4A11 suggèrent l’implication d’autres facteurs génétiques, comme le gène MPDZ2).
Facteurs de risque
Section intitulée « Facteurs de risque »Étant une maladie autosomique récessive, la consanguinité est le principal facteur de risque2).
Q
Qu'est-ce que le syndrome de Harboyan ?
A
Le syndrome de Harboyan est une maladie liée à la même mutation du gène SLC4A11 que la CHED, associant une opacité cornéenne à une surdité neurosensorielle progressive. SLC4A11 est exprimé non seulement dans les cellules endothéliales cornéennes, mais aussi dans les fibrocytes et la strie vasculaire de l’oreille interne, les deux tissus ayant une origine embryologique commune, la crête neurale. La surdité peut survenir dès l’âge de 2 ans ou tardivement jusqu’à 33 ans.
4. Diagnostic et méthodes d’examen
Section intitulée « 4. Diagnostic et méthodes d’examen »Examen à la lampe à fente
Section intitulée « Examen à la lampe à fente »Dès la naissance, on observe un œdème cornéen diffus bilatéral et un épaississement de la membrane de Descemet. Le degré d’opacité cornéenne varie d’un aspect en verre dépoli à une opacité complète. Chez l’enfant, un examen sous anesthésie peut être nécessaire.
Examens d’imagerie
Section intitulée « Examens d’imagerie »La tomographie par cohérence optique du segment antérieur (AS-OCT) est utile pour mesurer l’épaisseur cornéenne et évaluer l’œdème1)2). La microscopie spéculaire est utilisée pour évaluer les cellules endothéliales, mais elle est difficile en cas d’opacité cornéenne sévère. Bellucci et al. ont clairement visualisé la position du lambeau donneur par AS-OCT 12 ans après l’opération1)2).
Tests génétiques
Section intitulée « Tests génétiques »Le séquençage des 19 exons du gène SLC4A11 et des régions introniques adjacentes permet un diagnostic définitif2). Cependant, dans certains cas, aucune mutation de SLC4A11 n’est détectée, et une analyse complète par séquençage de nouvelle génération (NGS) peut être utile2).
Diagnostic différentiel
Section intitulée « Diagnostic différentiel »| Maladie différentielle | Principales différences avec le CHED |
|---|---|
| Glaucome congénital primitif | Augmentation de la pression intraoculaire et du diamètre cornéen |
| PPCD | Hérédité autosomique dominante, forme légère et progression lente |
| Anomalie de Peters | Opacité centrale et adhérences iriennes |
5. Traitement standard
Section intitulée « 5. Traitement standard »Traitement médical
Section intitulée « Traitement médical »En cas d’œdème cornéen léger et stable, un traitement symptomatique par collyre hypertonique peut être proposé. Récemment, il a été rapporté que les AINS pourraient restaurer la fonction des cellules mutées SLC4A11, mais l’application clinique en est encore au stade de la recherche2).
Traitement chirurgical
Section intitulée « Traitement chirurgical »Le principal traitement de la CHED est la chirurgie. En cas d’opacité cornéenne sévère dès la naissance, une intervention précoce est nécessaire pour prévenir l’amblyopie par privation1).
Kératoplastie endothéliale (DSAEK)
Indication : Actuellement la technique EK dominante
Caractéristiques : Greffe de l’endothélium et du stroma postérieur lamellaire
Avantages : Moins invasif, moins d’astigmatisme, récupération rapide
Kératoplastie endothéliale de la membrane de Descemet (DMEK)
Indication : Cas techniquement réalisables
Caractéristique : greffe de membrane de Descemet + endothélium uniquement
Défi : techniquement difficile chez l’enfant
Actuellement, la kératoplastie endothéliale (EK) est considérée comme le traitement de première intention dans de nombreux établissements1). Bellucci et al. ont réalisé une EK sans descemetorhexis chez un nouveau-né atteint de CHED âgé de 3 mois et ont rapporté un suivi de 12 ans1).
À 12 ans postopératoires, la cornée des deux yeux restait claire et l’acuité visuelle corrigée était de 0,4 LogMAR. La densité des cellules endothéliales était étonnamment bonne, avec 2383 cellules/mm² à l’œil droit et 2547 cellules/mm² à l’œil gauche, suggérant une implication de la membrane de Descemet dans la pathologie. 1)
Dans l’étude de Salman et al., les 10 cas ont subi une DSAEK, et la DSAEK devient la procédure standard pour le CHED2). Par rapport à la PK, l’EK a un temps opératoire plus court, un risque moindre de complications graves et des résultats visuels à long terme non inférieurs1).
Q
Quand faut-il réaliser une greffe de cornée pour le CHED chez l'enfant ?
A
En cas d’opacité cornéenne sévère dès la naissance, une intervention chirurgicale précoce est souhaitable pour prévenir l’amblyopie de privation. Bellucci et al. ont opéré à 3 mois et rapporté de bons résultats après 12 ans. Cependant, un nystagmus ou une amblyopie peuvent persister après la chirurgie, d’où la nécessité d’un suivi visuel à long terme.
6. Physiopathologie et mécanismes détaillés
Section intitulée « 6. Physiopathologie et mécanismes détaillés »Fonction de pompe endothéliale cornéenne et SLC4A11
Section intitulée « Fonction de pompe endothéliale cornéenne et SLC4A11 »La déshydratation (deturgescence) de la cornée est maintenue par la fonction de pompe de l’endothélium cornéen. Ce système de pompe est centré sur le transport actif par la Na⁺-K⁺ ATPase et comprend des transporteurs ioniques membranaires secondaires tels que SLC4A11, pNBCe1, NKCC1, AE2, NHE1, MCT 1/2/42). Dans les cellules endothéliales cornéennes normales, SLC4A11 est le transporteur ionique le plus abondamment exprimé2).
Mécanismes moléculaires des mutations de SLC4A11
Section intitulée « Mécanismes moléculaires des mutations de SLC4A11 »Les mutations de SLC4A11 provoquent un œdème cornéen par plusieurs voies.
Chez les souris knockout pour SLC4A11, les ions sodium et chlorure s’accumulent dans le stroma cornéen, entraînant un œdème cornéen2). Des études récentes montrent que les mutants de SLC4A11 contribuent au phénotype davantage par des altérations du flux de H⁺ que par des défauts de trafic protéique2).
Dans les cellules endothéliales cornéennes déficientes en SLC4A11, l’activité du co-transporteur NH₃:H⁺ est perdue2). Cela altère considérablement la glutaminolyse, affectant la production d’énergie cellulaire2).
L’analyse in silico de Salman et al. a montré que les mutations identifiées (p.Ser489Trp, p.Ser480Ile, p.Arg869Cys) entraînent toutes une diminution de la stabilité protéique et une réduction du nombre de liaisons hydrogène2). On pense que ces changements structurels affectent le repliement et la flexibilité de la protéine, conduisant à une perte de la fonction de transport ionique2).
7. Recherches récentes et perspectives futures
Section intitulée « 7. Recherches récentes et perspectives futures »Thérapie génique et édition génomique
Section intitulée « Thérapie génique et édition génomique »La thérapie de remplacement du gène Slc4a11 utilisant un virus adéno-associé (AAV) a réussi dans un modèle murin, ouvrant potentiellement la voie à un traitement curatif de la CHED2). L’approche d’édition génique par CRISPR/Cas9 est également à l’étude2).
Possibilités de traitement médicamenteux
Section intitulée « Possibilités de traitement médicamenteux »Il a été démontré in vitro que certains AINS peuvent corriger la fonction des protéines mutantes SLC4A11, et des essais cliniques sont en cours2).
Progrès des techniques chirurgicales
Section intitulée « Progrès des techniques chirurgicales »Grâce aux améliorations des techniques de kératoplastie endothéliale (EK), la greffe endothéliale cornéenne sans descemétorhexis peut désormais être réalisée en toute sécurité chez les nouveau-nés et les nourrissons1). Le suivi de 12 ans de Bellucci et al. est le rapport le plus long démontrant l’efficacité à long terme de cette procédure1). L’application de la DMEK chez les enfants est également tentée, mais des défis techniques subsistent1).
Facteurs génétiques non résolus
Section intitulée « Facteurs génétiques non résolus »L’existence de cas de CHED sans mutation détectée de SLC4A11 suggère l’implication d’autres mécanismes génétiques, comme le gène MPDZ2). Une analyse complète par séquençage de nouvelle génération (NGS) devrait contribuer à élucider ces cas à l’avenir2).
8. Références
Section intitulée « 8. Références »- Bellucci C, Mora P, Tedesco SA, Gandolfi S, Chierego C, Bellucci R. 12-year follow-up of the first endothelial keratoplasty without Descemet stripping in a 3-month newborn with Congenital Hereditary Endothelial Dystrophy (CHED). BMC Ophthalmol. 2023;23:433.
- Salman M, Verma A, Chaurasia S, Prasad D, Kannabiran C, Singh V, Ramappa M. Identification and in silico analysis of a spectrum of SLC4A11 variations in Indian familial and sporadic cases of congenital hereditary endothelial dystrophy. Orphanet J Rare Dis. 2022;17(1):361.
- Mehta N, Verma A, Achanta DS, Kannabiran C, Roy S, Mishra DK, et al. Updates on congenital hereditary endothelial dystrophy. Taiwan J Ophthalmol. 2023;13(4):405-416. PMID: 38249503.