Le cross-linking du collagène cornéen (CXL) est une procédure visant à stopper la progression de l’ectasie cornéenne. Il combine la riboflavine, un photosensibilisant, et la lumière ultraviolette A (UV-A) pour former de nouvelles liaisons covalentes entre les fibres de collagène par réaction photochimique1). Cela augmente la résistance mécanique de la cornée et freine la progression de l’ectasie.
Le mécanisme d’action du CXL repose sur une réaction photochimique1).
L’effet de réticulation est maximal dans les couches antérieures de la cornée et diminue dans les couches plus profondes à mesure que la concentration de riboflavine diminue. Il a été démontré que la CXL affecte la structure cornéenne et la densité cellulaire pendant au moins 36 mois. Elle n’affecte pas significativement les mesures de la pression intraoculaire. Le facteur de résistance cornéenne et l’hystérésis cornéenne ne changent que légèrement après la CXL, mais les variables personnalisées dérivées du même appareil montrent des changements suggérant un comportement plus rigide après la CXL2).
La technologie de base de la CXL a été développée à la fin des années 1990 à l’Université de Dresde. L’irradiation aux ultraviolets de cornées de porc et de lapin imprégnées de riboflavine a réussi à induire une réticulation du collagène. Les études humaines ont débuté en 2003, et la progression a été stoppée chez les 16 patients atteints de kératocône progressif. Un aplatissement de la courbure cornéenne antérieure a été observé dans 70 % des cas, et une amélioration de l’acuité visuelle dans 65 % des cas.
En 2011, la FDA a accordé le statut de médicament orphelin, et en avril 2016, la CXL cornéenne utilisant la riboflavine et les UV-A a été officiellement approuvée2).
La CXL est réalisée sous anesthésie locale et la douleur peropératoire est généralement absente. Cependant, la méthode avec débridement épithélial (épithélium retiré) peut entraîner une douleur, une sensation de corps étranger et un larmoiement pendant plusieurs jours après l’opération. La douleur postopératoire est gérée avec des analgésiques et des lentilles de contact pansement. La méthode transépithéliale (épithélium intact) réduit la douleur postopératoire car l’épithélium n’est pas retiré.
L’objectif principal de la CXL est d’arrêter la progression de l’ectasie cornéenne. Les candidats optimaux sont les patients atteints d’une maladie ectasique cornéenne progressive2).
Le kératocône est une contre-indication à la chirurgie au laser excimer (LASIK, PRK, etc.), et le kératocône progressif est également une contre-indication aux lentilles intraoculaires phaques (phakic IOL) 12). Après l’arrêt de la progression par CXL, on envisage une correction réfractive par lunettes, lentilles de contact ou phakic IOL.
Le protocole de Dresde est la technique standard du CXL, avec le plus grand nombre de preuves accumulées 1)2).
Après l’imprégnation préopératoire de riboflavine, vérifier que l’épaisseur du stroma cornéen est d’au moins 400 µm 1). Les préparations de riboflavine sans dextran peuvent réduire la déshydratation peropératoire du stroma 1).
Méthode de débridement épithélial (Epi-off)
Méthode standard : considérée comme la plus efficace1)
L’épithélium cornéen constitue une barrière à la diffusion de la riboflavine dans le stroma ; il est donc retiré pour faciliter la pénétration.
Inconvénients : douleur postopératoire, retard de cicatrisation épithéliale, risque d’infection.
Méthode transépithéliale (Epi-on)
Méthode préservant l’épithélium
Des techniques telles que l’utilisation de médicaments relâchant les jonctions intercellulaires épithéliales et l’iontophorèse sont testées.
Avantages : réduction de la douleur postopératoire et du haze cornéen.
Inconvénients : peut être moins efficace que la méthode avec débridement épithélial2)
Basé sur la loi de Bunsen-Roscoe, des protocoles augmentant l’intensité d’irradiation UV-A pour réduire le temps de traitement ont été développés. Une intensité de 10 mW/cm² pendant 9 minutes (énergie totale 5,4 J/cm²) offre un bon équilibre entre standard et accéléré1). Cependant, au-delà de 45 mW/cm², l’effet du CXL est perdu. Les protocoles accélérés réduisent significativement l’effet de renforcement des liaisons croisées, mais la stabilité clinique à long terme est confirmée6).
Exemples de paramètres des principaux protocoles accélérés :
Il s’agit d’une technique de la méthode transépithéliale qui utilise un faible courant électrique pour transporter activement la riboflavine dans le stroma cornéen. L’objectif est d’améliorer la pénétration du médicament dans le stroma tout en préservant l’épithélium.
En exploitant le renforcement cornéen par CXL et l’activité bactéricide de l’irradiation UV, cette technique est appliquée à la gestion des kératites avec fonte stromale. Elle est appelée photoactivated chromophore for keratitis-corneal cross-linking (PACK-CXL). Une méta-analyse a montré que le CXL adjuvant accélère la guérison des kératites infectieuses par rapport au traitement antimicrobien standard seul. Cependant, la cohérence des résultats n’est pas encore établie, et elle n’est actuellement envisagée que dans les cas résistants au traitement antimicrobien standard.
Des approches combinant le CXL et la chirurgie réfractive ont été rapportées.
Les paramètres suivants sont pris en compte pour évaluer la progression1) :
| Contre-indication | Raison |
|---|---|
| Épaisseur cornéenne inférieure à 400 µm | Risque de toxicité endothéliale 1) |
| Antécédents d’infection herpétique | Possibilité de réactivation virale 1)5) |
| Infection active | Risque d’aggravation de l’infection |
| Cicatrice ou opacité cornéenne sévère | Efficacité limitée de la CXL |
| Antécédent de trouble de la cicatrisation épithéliale | Risque accru de complications postopératoires |
| Maladie oculaire de surface sévère (sécheresse oculaire, etc.) | Risque de retard de cicatrisation épithéliale |
| Maladie auto-immune | Risque de fonte cornéenne due à une réaction immunitaire |
Les facteurs de risque d’échec du CXL (progression après traitement) rapportés sont : âge préopératoire ≥35 ans, acuité visuelle corrigée préopératoire <20/25, et kératométrie maximale préopératoire >58 D 2). Cependant, certaines études rapportent que le CXL peut stabiliser en toute sécurité la vision et la forme cornéenne même pour les kératocônes progressifs >58 D 2).
Les porteurs de lentilles de contact peuvent également bénéficier d’un CXL. Cependant, pour garantir la précision des examens préopératoires (analyse de la forme cornéenne), il est nécessaire d’arrêter le port des lentilles pendant une certaine période. Veuillez consulter votre médecin pour connaître la durée exacte d’arrêt.
Les examens suivants sont importants pour déterminer l’indication du CXL :
Pour déterminer la progression, un enregistrement des changements au fil du temps sur une période d’observation d’au moins 12 à 18 mois est nécessaire1).
La technique basée sur le protocole de Dresde se déroule comme suit.
Pour les cas avec une épaisseur cornéenne de 320 à 400 µm, une riboflavine hypo-osmolaire est utilisée pour gonfler la cornée à au moins 400 µm avant l’irradiation1). Hafezi et al. ont introduit le protocole Sub400 (immersion immédiate dans la riboflavine hypo-osmolaire pendant 20 minutes + irradiation UV-A individualisée) pour les cornées fines6).
L’épithélium cornéen se régénère en 3 à 4 jours, et le haze cornéen apparaît généralement à 1-2 mois et disparaît en 6-12 mois 1). La stabilisation de la réfraction et de la topographie après CXL nécessite plusieurs mois à un an.
L’essai KERALINK (Royaume-Uni) est un ECR portant sur 60 patients âgés de 10 à 16 ans atteints de kératocône progressif. À 18 mois, la K2 moyenne était de 49,7 D dans le groupe CXL contre 53,4 D dans le groupe traitement standard, avec une différence moyenne ajustée de -3,0 D (IC à 95 % : -4,9 à -1,1 D, P = 0,002), montrant une supériorité significative de la CXL. Le taux de progression était de 7 % (2/30) dans le groupe CXL contre 43 % (12/28) dans le groupe traitement standard (OR 0,1, P = 0,004) 3).
Les auteurs ont conclu que « la CXL arrête la progression du kératocône chez la grande majorité des jeunes patients » et ont recommandé qu’elle « soit envisagée comme traitement de première intention dans la maladie progressive » 3).
Un essai multicentrique américain (205 cas de kératocône progressif, protocole de Dresde vs contrôle simulé) a fourni la base de l’approbation par la FDA 14).
| Paramètre | Groupe CXL | Groupe témoin |
|---|---|---|
| Changement de Kmax (1 an) | -1,6 ± 4,2 D | Progression continue |
| Changement de Kmax dans l’étude d’ectasie postopératoire (179 cas) | -0,7 ± 2,1 D | +0,6 ± 2,1 D |
Une méta-analyse de 75 articles incluant un suivi à long terme de 36 mois ou plus a rapporté les résultats suivants 2) :
Dans une étude de suivi sur 10 ans de Raiskup et al., plus de 95 % des cas de kératocône progressif traités par CXL de Dresde ont montré une stabilité de la forme cornéenne. La valeur moyenne de Kmax a diminué progressivement de 1 à 10 ans après l’opération, confirmant un effet d’aplatissement cornéen à long terme 13). Depuis l’introduction du CXL, deux études européennes ont rapporté une diminution significative du nombre de greffes de cornée totale pour le kératocône 2).
L’effet du CXL est principalement exercé dans les couches antérieures de la cornée, car la concentration de riboflavine diminue dans les couches profondes.
L’effet du CXL persiste souvent longtemps, certaines études rapportant une stabilité de plus de 10 ans. Cependant, une progression après CXL a été rapportée dans environ 8 % des cas. En particulier chez les jeunes patients, il existe un risque de reprogression, donc un suivi régulier après l’opération est important. En cas de reprogression, un nouveau CXL peut être envisagé.
Le CXL est une procédure très sûre, mais des complications principalement liées au retrait de l’épithélium ont été rapportées1)4).
| Complication | Fréquence / Caractéristiques |
|---|---|
| Opacité cornéenne (haze) | Fréquent. Apparaît à 1-2 mois, disparaît à 6-12 mois1) |
| Cicatrice permanente | Jusqu’à 8,6 %1) |
| Infiltration aseptique | Précoce postopératoire. Disparaît avec des gouttes de stéroïdes1) |
| Kératite infectieuse | 0,0017 %1) |
| Retard de cicatrisation épithéliale | Peut survenir avec la technique de débridement épithélial |
| Aplatissement excessif | Accompagné d’un décalage hypermétrope |
| Lésion endothéliale | 1,4 % (signalé même en respectant les normes de sécurité)1) |
La CXL peut induire une réactivation du virus de l’herpès simplex (HSV) 1)5)11). La CXL est contre-indiquée chez les patients ayant des antécédents de maladie oculaire herpétique 1). Les principaux facteurs de réactivation sont les lésions cellulaires dues aux UV, la disparition temporaire du plexus nerveux cornéen et l’utilisation postopératoire de collyres stéroïdiens.
Dans le rapport de Bagatin et al., l’incidence de la kératite à HSV après CXL était de 4 cas sur 52 (7,69 %). Les 4 patients avaient des antécédents d’herpès labial. Même avec une prophylaxie par aciclovir débutée 5 jours avant l’opération, 2 cas sur 16 (12,5 %) ont développé une kératite à HSV 5).
Wang et al. ont rapporté 4 nouveaux cas de kératite à HSV sur 300 (1,33 %). Aucun des 4 patients n’avait d’antécédents d’herpès oculaire, mais la maladie est survenue entre 3 jours et 1 mois après l’opération. Certains cas présentaient peu de symptômes subjectifs, un suivi régulier est essentiel pour un diagnostic précoce 11).
La CXL peut induire une réactivation du virus de l’herpès simplex (HSV). Les facteurs de réactivation comprennent l’exposition aux UV, les lésions du plexus nerveux cornéen et l’utilisation postopératoire de stéroïdes. Les patients ayant des antécédents de kératite herpétique ne sont pas éligibles à la CXL. En cas d’antécédents d’herpès labial, veuillez en informer votre médecin avant l’opération. Un traitement antiviral prophylactique peut être envisagé.
Moramarco et al. ont rapporté un cas de fonte cornéenne sévère après CXL chez un garçon de 12 ans. Les examens microbiologiques étaient négatifs. Une chirurgie du volet conjonctival a évité la perforation, et une DALK réalisée 3 mois plus tard a permis de retrouver une acuité visuelle de 20/25 4).
Tillmann et al. ont rapporté 2 cas de fonte cornéenne et perforation après CXL. Dans un cas, une perforation est survenue au 7e jour postopératoire sans signe d’infection ; dans l’autre, un Staphylococcus aureus a été détecté dans les 24 heures. Les deux cas ont nécessité une greffe de cornée en urgence. Une association avec une mutation du gène ZNF469 a également été suggérée 10).
Soleimani et al. ont rapporté un cas d’œdème cornéen après CXL chez un patient dont l’épaisseur cornéenne préopératoire était de 461 µm. L’AS-OCT a montré une ligne de CXL très profonde, et la densité des cellules endothéliales avait diminué à 60 % de celle de l’œil controlatéral. Une récupération complète a été obtenue après 2 mois de collyres stéroïdiens, avec une acuité visuelle finale de 20/30 9).
L’essai KERALINK, premier essai randomisé contrôlé sur la CXL chez les jeunes (10-16 ans), a montré que la CXL arrête la progression du kératocône dans la majorité des cas3). Une analyse coût-efficacité précoce rapporte que la CXL est très rentable3).
Les nouveaux protocoles et technologies suivants sont à l’étude :
L’application à la kératopathie bulleuse est également étudiée, mais l’effet ne dure qu’environ 6 mois et pourrait n’être que palliatif.
