O crosslinking de colágeno corneano (CXL) é um procedimento para interromper a progressão da ectasia corneana. A riboflavina (fotossensibilizador) e a luz ultravioleta A (UV-A) são combinadas para formar novas ligações covalentes entre as fibras de colágeno por meio de uma reação fotoquímica1). Isso aumenta a resistência mecânica da córnea e suprime a progressão da ectasia.
O mecanismo de ação do CXL baseia-se em uma reação fotoquímica1).
O efeito de reticulação é máximo nas camadas anteriores da córnea e diminui nas camadas mais profundas com a redução da concentração de riboflavina. Foi demonstrado que o CXL afeta a estrutura da córnea e a densidade celular por pelo menos 36 meses. Não afeta significativamente as medidas de pressão intraocular. O fator de resistência corneana e a histerese corneana mudam apenas ligeiramente após o CXL, mas variáveis personalizadas derivadas do mesmo dispositivo mostram alterações que sugerem um comportamento mais rígido após o CXL2).
A tecnologia básica do CXL foi desenvolvida no final dos anos 1990 na Universidade de Dresden. Córneas de porco e coelho embebidas em riboflavina foram irradiadas com luz ultravioleta, induzindo com sucesso a reticulação do colágeno. Estudos em humanos começaram em 2003, e a progressão parou em todos os 16 pacientes com ceratocone progressivo. Achatamento da curvatura anterior da córnea foi observado em 70%, e a visão melhorou em 65%.
Em 2011, o FDA concedeu o status de medicamento órfão, e em abril de 2016, o CXL corneano com riboflavina e UV-A foi oficialmente aprovado2).
O CXL é realizado sob anestesia tópica e geralmente não há dor durante o procedimento. No entanto, no método de desepitelização (epi-off), pode ocorrer dor, sensação de corpo estranho e lacrimejamento por alguns dias após a cirurgia. A dor pós-operatória é controlada com analgésicos e lentes de contato terapêuticas. No método transepitelial (epi-on), o epitélio não é removido, reduzindo a dor pós-operatória.
O principal objetivo do CXL é interromper a progressão da ectasia corneana. Os melhores candidatos são pacientes com doenças ectásicas progressivas da córnea2).
Ceratocone é contraindicação para cirurgia a laser excimer (LASIK, PRK, etc.), e ceratocone progressivo é contraindicação mesmo para lentes intraoculares fácicas (phakic IOL) 12). Após a interrupção da progressão com CXL, considera-se correção refrativa com óculos, lentes de contato ou phakic IOL.
O Protocolo de Dresden é a técnica cirúrgica padrão para CXL, com a maior quantidade de evidências acumuladas 1)2).
Após a embebição pré-operatória com riboflavina, confirmar que a espessura do estroma corneano é de pelo menos 400 µm 1). Preparações de riboflavina sem dextrano podem reduzir a desidratação intraoperatória do estroma 1).
Método de Remoção Epitelial (Epi-off)
Método Padrão: Mais eficaz 1)
O epitélio da córnea atua como uma barreira que impede a difusão da riboflavina no estroma, portanto, o epitélio é removido para promover a penetração
Desvantagens: Dor pós-operatória, cicatrização epitelial retardada, risco de infecção
Método Transepitelial (Epi-on)
Método que preserva o epitélio
Técnicas como uso de medicamentos que afrouxam as junções intercelulares epiteliais, iontoforese, estão sendo testadas
Vantagens: Redução da dor pós-operatória e do haze corneano
Desvantagens: Pode ser menos eficaz em comparação ao método de remoção epitelial 2)
Com base na lei de Bunsen-Roscoe, foram desenvolvidos protocolos que encurtam o tempo de tratamento aumentando a intensidade da irradiação UV-A. 10 mW/cm² por 9 minutos (energia total 5,4 J/cm²) mostra um bom equilíbrio entre padrão e aceleração 1). No entanto, exceder 45 mW/cm² perde o efeito do CXL. O protocolo acelerado reduz significativamente o efeito de fortalecimento do crosslinking, mas a estabilidade clínica de longo prazo foi confirmada 6).
Exemplos de parâmetros dos principais protocolos acelerados:
É uma técnica que utiliza uma corrente elétrica fraca para transportar ativamente a riboflavina para o estroma corneano no método transepitelial. Visa aumentar a penetração do fármaco no estroma enquanto preserva o epitélio.
O efeito de fortalecimento da córnea do CXL e a atividade bactericida da radiação ultravioleta são utilizados no manejo da ceratite com lise estromal. Este procedimento é chamado de Photoactivated chromophore for keratitis-corneal cross-linking (PACK-CXL). Meta-análises mostram que o CXL adjuvante acelera a cicatrização da ceratite infecciosa em comparação com a terapia antimicrobiana padrão isolada. No entanto, a consistência dos resultados ainda não foi estabelecida, e atualmente é considerado apenas em casos resistentes à terapia antimicrobiana padrão.
Uma abordagem combinando CXL com cirurgia refrativa foi relatada.
Para avaliar a progressão, os seguintes parâmetros são considerados 1):
| Contraindicação | Motivo |
|---|---|
| Espessura corneana inferior a 400 µm | Risco de toxicidade endotelial1) |
| Histórico de infecção por herpes | Possibilidade de reativação viral1)5) |
| Infecção ativa | Risco de agravamento da infecção |
| Cicatriz ou opacidade corneana grave | Eficácia limitada do CXL |
| Histórico de má cicatrização de feridas epiteliais | Aumento do risco de complicações pós-operatórias |
| Doenças graves da superfície ocular (como olho seco) | Risco de cicatrização epitelial retardada |
| Doenças autoimunes | Risco de derretimento da córnea devido a reação imunológica |
Fatores de risco para falha do CXL (progressão pós-tratamento) incluem idade ≥35 anos no pré-operatório, acuidade visual corrigida pré-operatória inferior a 20/25 e curvatura máxima pré-operatória >58 D 2). No entanto, há relatos de que o CXL é seguro e estabiliza a visão e a forma da córnea mesmo em ceratocone progressivo com >58 D 2).
Usuários de lentes de contato podem realizar CXL. No entanto, é necessária a interrupção do uso das lentes de contato por um período determinado para garantir a precisão dos exames pré-operatórios (análise topográfica da córnea). Consulte seu médico sobre a duração específica da interrupção.
Para determinar a elegibilidade para CXL, os seguintes exames são importantes:
Para determinar a progressão, é necessário documentar as mudanças ao longo do tempo durante um período de acompanhamento de pelo menos 12-18 meses1).
O procedimento baseado no protocolo de Dresden prossegue da seguinte forma:
Em casos com espessura corneana de 320-400 µm, utiliza-se riboflavina hipo-osmolar para intumescer a córnea até ≥400 µm antes da irradiação1). Hafezi et al. introduziram o protocolo Sub400 (embebição imediata com riboflavina hipo-osmolar por 20 minutos + irradiação UV-A com energia individualizada) para córneas finas6).
O epitélio da córnea se regenera em 3-4 dias, e a opacidade corneana geralmente aparece em 1-2 meses e desaparece em 6-12 meses 1). A estabilização refrativa e topográfica após CXL leva vários meses a um ano.
O estudo KERALINK (Reino Unido) é um ECR com 60 pacientes com ceratocone progressivo de 10 a 16 anos. O K2 médio em 18 meses foi de 49,7D no grupo CXL e 53,4D no grupo de tratamento padrão, com diferença média ajustada de -3,0D (IC 95%: -4,9 a -1,1D, P=0,002) significativamente a favor do CXL. A taxa de progressão no grupo CXL foi de 7% (2/30) versus 43% (12/28) no grupo de tratamento padrão (OR 0,1, P=0,004) 3).
Os autores concluíram que “o CXL interrompe a progressão do ceratocone na grande maioria dos pacientes jovens” e recomendaram que “deve ser considerado como terapia de primeira linha na doença progressiva” 3).
Um ensaio multicêntrico dos EUA (205 casos de ceratocone progressivo, protocolo de Dresden vs sham) fundamentou a aprovação do FDA 14).
| Item | Grupo CXL | Grupo controle |
|---|---|---|
| Mudança no Kmax (1 ano) | -1,6±4,2 D | Progressão contínua |
| Mudança no Kmax no estudo de ectasia pós-operatória (179 casos) | -0,7±2,1 D | +0,6±2,1 D |
Uma meta-análise de 75 artigos com acompanhamento de longo prazo ≥36 meses relatou os seguintes resultados2):
No estudo de acompanhamento de 10 anos de Raiskup et al., mais de 95% dos ceratocones progressivos mostraram estabilidade da forma corneana após CXL de Dresden. O Kmax médio diminuiu gradualmente de 1 a 10 anos após a cirurgia, confirmando o efeito de aplainamento corneano a longo prazo13). Desde a introdução do CXL, dois estudos europeus relataram uma redução significativa no número de transplantes de córnea penetrantes para ceratocone2).
O efeito do CXL é exercido principalmente na camada anterior da córnea, pois a concentração de riboflavina diminui nas camadas mais profundas.
O efeito do CXL geralmente dura por muito tempo, e alguns estudos relatam estabilidade por mais de 10 anos. No entanto, cerca de 8% dos casos apresentam progressão após o CXL. O risco de reprogressão é maior em pacientes jovens, portanto o acompanhamento pós-operatório regular é importante. Se houver progressão, um novo CXL pode ser considerado.
Embora o CXL seja um procedimento seguro, complicações principalmente relacionadas à remoção do epitélio foram relatadas1)4).
| Complicação | Frequência/Características |
|---|---|
| Opacidade corneana | Frequente. Aparece em 1-2 meses, desaparece em 6-12 meses1) |
| Cicatriz permanente | Até 8,6%1) |
| Infiltrado asséptico | Pós-operatório precoce. Desaparece com colírio de esteroide1) |
| Ceratite infecciosa | 0,0017%1) |
| Retardo na cicatrização epitelial | Pode ocorrer com o método de desepitelização |
| Achatamento excessivo | Acompanhado de desvio hipermetrópico |
| Dano endotelial | 1,4% (relatado mesmo com cumprimento dos padrões de segurança)1) |
O CXL pode induzir a reativação do vírus herpes simples (HSV) 1)5)11). O CXL é contraindicado em pacientes com história de doença ocular herpética 1). Os principais fatores de reativação são dano celular pela radiação UV, perda temporária do plexo nervoso corneano e uso de colírios esteroides no pós-operatório.
No relato de Bagatin et al., a incidência de ceratite por HSV após CXL foi de 4 em 52 casos (7,69%). Todos os 4 casos tinham história de herpes labial. Mesmo com profilaxia com aciclovir iniciada 5 dias antes da cirurgia, 2 em 16 casos (12,5%) desenvolveram ceratite por HSV 5).
Wang et al. relataram 4 novos casos de ceratite por HSV em 300 casos (1,33%). Nenhum dos 4 tinha história de herpes ocular, mas surgiram entre 3 dias e 1 mês após a cirurgia. Alguns casos foram oligossintomáticos, tornando o acompanhamento regular essencial para o diagnóstico precoce 11).
O CXL pode induzir a reativação do vírus herpes simples (HSV). Fatores de reativação incluem radiação UV, dano ao plexo nervoso corneano e uso de esteroides pós-operatórios. Pacientes com história de ceratite herpética são contraindicação para CXL. Se você tem história de herpes labial, informe seu médico antes da cirurgia. O uso profilático de antivirais pode ser considerado.
Moramarco et al. relataram um caso de ceratólise grave após CXL em um menino de 12 anos. Os exames microbiológicos foram negativos e, após evitar a perfuração com cirurgia de retalho conjuntival, foi realizada DALK 3 meses depois, com recuperação da acuidade visual para 20/25 4).
Tillmann et al. relataram 2 casos de ceratólise e perfuração corneana após CXL. Um caso perfurou no 7º dia pós-operatório sem sinais de infecção, e o outro teve Staphylococcus aureus detectado em 24 horas. Ambos necessitaram de transplante de córnea total de emergência. Também foi sugerida associação com mutação no gene ZNF469 10).
Soleimani et al. relataram um caso de edema corneano após CXL em um paciente com espessura corneana pré-operatória de 461 µm. A AS-OCT mostrou uma linha de CXL muito profunda, e a densidade de células endoteliais caiu para 60% do olho contralateral. Recuperou-se completamente após 2 meses com colírios esteroides, com acuidade visual final de 20/30 9).
O ensaio KERALINK, como o primeiro RCT de CXL em jovens (10-16 anos), mostrou que o CXL interrompe a progressão do ceratocone na grande maioria3). Análises iniciais de custo-efetividade relataram que o CXL tem alta relação custo-benefício3).
Os seguintes novos protocolos e tecnologias estão sendo considerados:
Aplicações para ceratopatia bolhosa também estão sendo consideradas, mas o efeito dura apenas cerca de 6 meses, e pode ter apenas um papel paliativo.
