Queratoplastia penetrante (PK)
Indicación: Estándar de oro tradicional
Características: Reemplaza todo el espesor de la córnea
Desafíos: Alto astigmatismo, rechazo, manejo difícil de suturas
Distrofia Endotelial Hereditaria Congénita (CHED)
1. ¿Qué es la distrofia endotelial corneal hereditaria congénita (CHED)?
Sección titulada «1. ¿Qué es la distrofia endotelial corneal hereditaria congénita (CHED)?»La distrofia endotelial corneal hereditaria congénita (CHED) es una distrofia endotelial corneal bilateral que se presenta al nacer o en la infancia 1)2). La disfunción de las células endoteliales corneales provoca edema corneal difuso y opacidad 1).
Clasificación IC3D y evolución del concepto de la enfermedad
Sección titulada «Clasificación IC3D y evolución del concepto de la enfermedad»Tradicionalmente, la CHED se clasificaba en CHED1 autosómica dominante y CHED2 autosómica recesiva. Sin embargo, con la revisión de 2015 del Comité Internacional para la Clasificación de las Distrofias Corneales (IC3D), la CHED1 fue reconocida como parte del espectro de la distrofia polimorfa posterior (PPCD) y fue abolida 1)2). Actualmente, la CHED2 se denomina simplemente “CHED” y se define como una enfermedad autosómica recesiva 2). Se cree que se debe a una diferenciación endotelial anormal en la vida fetal tardía; debido a que la función endotelial es inmadura, se produce edema corneal difuso al nacer o dentro de los primeros meses después del nacimiento. Las anomalías se encuentran solo en la superficie posterior de la membrana de Descemet, y las células endoteliales están ausentes o degeneradas.
Epidemiología
Sección titulada «Epidemiología»La incidencia de opacidad corneal congénita (CCO) es de aproximadamente 6 por cada 100,000 nacimientos. Se desconoce la prevalencia exacta de CHED, pero se reporta con frecuencia en regiones con altas tasas de matrimonios consanguíneos, como Arabia Saudita, India, Pakistán, Myanmar e Irlanda 2).
Q
¿En qué se diferencia la CHED de la PPCD (distrofia polimorfa posterior)?
A
La CHED es causada por mutaciones autosómicas recesivas en el gen SLC4A11 y se presenta con edema corneal bilateral severo desde el nacimiento. En cambio, la PPCD es una enfermedad autosómica dominante en la que las células endoteliales corneales se transforman en células similares a epiteliales. La forma leve antes llamada CHED1 ahora se reclasifica como parte de la PPCD.
2. Principales síntomas y hallazgos clínicos
Sección titulada «2. Principales síntomas y hallazgos clínicos»Síntomas subjetivos
Sección titulada «Síntomas subjetivos»La disminución de la agudeza visual desde el nacimiento o la primera infancia es el síntoma principal. Es frecuente la ambliopía por privación debido a la opacidad corneal, y a menudo se asocia nistagmo 1). La fotofobia y el lagrimeo suelen ser leves.
Hallazgos clínicos
Sección titulada «Hallazgos clínicos»El edema corneal difuso bilateral y simétrico es un hallazgo característico. La córnea tiene una apariencia de vidrio esmerilado de color gris azulado. La membrana de Descemet está engrosada y puede mostrar un aspecto de cobre batido en la retroiluminación.
El grosor corneal está marcadamente aumentado. Bellucci et al. reportaron 660–680 μm 1), y Salman et al. reportaron 742–1310 μm 2). La presión intraocular suele ser normal, pero puede estar falsamente elevada debido al aumento del grosor corneal 1)2).
3. Causas y factores de riesgo
Sección titulada «3. Causas y factores de riesgo»Mutación del gen SLC4A11
Sección titulada «Mutación del gen SLC4A11»El gen causante es SLC4A11, ubicado en el brazo corto del cromosoma 20 (20p13) 2). SLC4A11 codifica la proteína transmembrana NaBC1, que participa en el transporte de iones en la superficie de las células endoteliales corneales 2). Este gen fue identificado en 2006 como la causa de CHED en familias consanguíneas de Myanmar 2).
Diversidad de mutaciones
Sección titulada «Diversidad de mutaciones»Salman et al. estudiaron familias indias con CHED y casos esporádicos, reportando diversas mutaciones que incluyen mutaciones sin sentido (p.Ser489Trp, p.Ser480Ile), mutaciones heterocigotas compuestas (p.Arg161Arg + p.Val805fs) y una mutación en el sitio de empalme (c.620-2A>G) 2). Alrededor del 75% son mutaciones homocigotas de una sola base 2). Sin embargo, también existen casos sin mutaciones en SLC4A11, lo que sugiere la participación de otros factores genéticos como el gen MPDZ 2).
Factores de riesgo
Sección titulada «Factores de riesgo»Debido a que es un trastorno autosómico recesivo, la consanguinidad es el mayor factor de riesgo 2).
Q
¿Qué es el síndrome de Harboyan?
A
El síndrome de Harboyan es un trastorno asociado con la misma mutación del gen SLC4A11 que el CHED, caracterizado por opacidad corneal e hipoacusia neurosensorial progresiva. SLC4A11 se expresa no solo en las células endoteliales corneales, sino también en los fibrocitos y la estría vascular del oído interno; ambos tejidos comparten un origen embriológico común a partir de la cresta neural. La hipoacusia puede desarrollarse tan temprano como a los 2 años o tan tarde como a los 33 años.
4. Diagnóstico y métodos de exploración
Sección titulada «4. Diagnóstico y métodos de exploración»Examen con lámpara de hendidura
Sección titulada «Examen con lámpara de hendidura»Desde el nacimiento se observa edema corneal difuso bilateral y engrosamiento de la membrana de Descemet. El grado de opacidad corneal varía desde vidrio esmerilado hasta opacidad completa. En niños, puede ser necesario el examen bajo anestesia.
Pruebas de imagen
Sección titulada «Pruebas de imagen»La tomografía de coherencia óptica del segmento anterior (AS-OCT) es útil para medir el grosor corneal y evaluar el edema 1)2). La microscopía especular se utiliza para evaluar las células endoteliales, pero es difícil de observar en opacidades corneales graves. Bellucci et al. delinearon claramente la posición de la lámina donante en AS-OCT a los 12 años postoperatorios 1)2).
Pruebas genéticas
Sección titulada «Pruebas genéticas»El diagnóstico definitivo es posible mediante la secuenciación de los 19 exones completos y las regiones intrónicas adyacentes del gen SLC4A11 2). Sin embargo, en algunos casos no se detectan mutaciones en SLC4A11, y el análisis exhaustivo mediante secuenciación de próxima generación (NGS) puede ser útil 2).
Diagnóstico diferencial
Sección titulada «Diagnóstico diferencial»| Enfermedad diferencial | Principales diferencias con CHED |
|---|---|
| Glaucoma congénito primario | Presión intraocular elevada, aumento del diámetro corneal |
| PPCD | Herencia AD, leve y de progresión lenta |
| Anomalía de Peters | Opacidad central, adherencias del iris |
5. Tratamiento estándar
Sección titulada «5. Tratamiento estándar»Tratamiento médico
Sección titulada «Tratamiento médico»Para el edema corneal leve y estable, se puede realizar un tratamiento sintomático con gotas oftálmicas de solución salina hipertónica. Recientemente, se ha informado que los AINE pueden restaurar la función de las células con mutación SLC4A11, pero la aplicación clínica aún se encuentra en etapa de investigación 2).
Tratamiento quirúrgico
Sección titulada «Tratamiento quirúrgico»El tratamiento principal de la CHED es la cirugía. Si hay opacidad corneal severa desde el nacimiento, se requiere una intervención temprana para prevenir la ambliopía por privación 1).
Queratoplastia endotelial automatizada con disección lamelar (DSAEK)
Indicación: Actualmente el estándar en EK
Características: Trasplanta el endotelio y la lámina estromal posterior
Ventajas: Mínimamente invasivo, menos astigmatismo, recuperación más rápida
Queratoplastia endotelial de la membrana de Descemet (DMEK)
Indicación: Casos técnicamente factibles
Característica: Trasplante solo de membrana de Descemet + endotelio
Desafío: Técnicamente difícil en niños
Actualmente, en muchas instituciones la queratoplastia endotelial (EK) es la primera opción 1). Bellucci et al. realizaron EK sin extracción de la membrana de Descemet en un neonato con CHED de 3 meses y reportaron un seguimiento de 12 años 1).
A los 12 años postoperatorios, las córneas de ambos ojos permanecieron transparentes y la agudeza visual corregida fue de 0.4 LogMAR. La densidad de células endoteliales fue inesperadamente buena: 2383 células/mm² en el ojo derecho y 2547 células/mm² en el izquierdo, lo que sugiere la participación de la membrana de Descemet en la patología. 1)
En el estudio de Salman et al., los 10 casos se sometieron a DSAEK, y la DSAEK se está convirtiendo en el procedimiento estándar para CHED 2). En comparación con la PK, la EK tiene un tiempo quirúrgico más corto, menor riesgo de complicaciones graves y resultados visuales a largo plazo no inferiores 1).
Q
¿Cuándo se debe realizar el trasplante de córnea para CHED en niños?
A
Si hay opacidad corneal severa desde el nacimiento, se recomienda la intervención quirúrgica lo antes posible para prevenir la ambliopía por deprivación. Bellucci et al. realizaron la cirugía a los 3 meses de edad y reportaron buenos resultados después de 12 años. Sin embargo, el nistagmo y la ambliopía pueden persistir después de la cirugía, por lo que es necesario un seguimiento a largo plazo de la función visual.
6. Fisiopatología y patogenia detallada
Sección titulada «6. Fisiopatología y patogenia detallada»Función de bomba del endotelio corneal y SLC4A11
Sección titulada «Función de bomba del endotelio corneal y SLC4A11»La deturgencia corneal se mantiene mediante la función de bomba del endotelio corneal. Este sistema de bomba se centra en el transporte activo por Na⁺-K⁺ ATPasa y está compuesto por transportadores iónicos de membrana secundarios como SLC4A11, pNBCe1, NKCC1, AE2, NHE1 y MCT 1/2/4 2). En las células endoteliales corneales normales, SLC4A11 es el transportador iónico más abundantemente expresado 2).
Mecanismo molecular de la mutación de SLC4A11
Sección titulada «Mecanismo molecular de la mutación de SLC4A11»Las mutaciones de SLC4A11 causan edema corneal a través de múltiples vías.
En ratones knockout para SLC4A11, los iones de sodio y cloruro se acumulan en el estroma corneal, lo que provoca edema corneal 2). Estudios recientes han demostrado que los cambios en las propiedades del flujo de H⁺, más que los defectos en el tráfico de proteínas, están involucrados en el fenotipo de los mutantes de SLC4A11 2).
En las células endoteliales corneales con deficiencia de SLC4A11, se pierde la actividad del cotransportador NH₃:H⁺2). Esto afecta gravemente la glutaminólisis, alterando la producción de energía celular2).
El análisis in silico de Salman et al. mostró que las mutaciones identificadas (p.Ser489Trp, p.Ser480Ile, p.Arg869Cys) todas conducen a una disminución de la estabilidad proteica y una reducción en el número de enlaces de hidrógeno2). Se cree que estos cambios estructurales afectan el plegamiento y la flexibilidad de la proteína, lo que lleva a la pérdida de la función de transporte iónico2).
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras
Sección titulada «7. Investigación más reciente y perspectivas futuras»Terapia génica y edición del genoma
Sección titulada «Terapia génica y edición del genoma»La terapia de reemplazo del gen Slc4a11 mediante virus adenoasociados (AAV) ha tenido éxito en modelos de ratón, abriendo potencialmente el camino para un tratamiento curativo de la CHED2). También se están explorando enfoques de edición génica con CRISPR/Cas92).
Potencial de la farmacoterapia
Sección titulada «Potencial de la farmacoterapia»Ciertos AINE han mostrado in vitro la capacidad de corregir la función de la proteína mutante SLC4A11, y se están realizando ensayos clínicos2).
Avances en técnicas quirúrgicas
Sección titulada «Avances en técnicas quirúrgicas»Las mejoras en las técnicas de EK están haciendo que el trasplante de endotelio corneal sin desprendimiento de la membrana de Descemet sea seguro incluso en neonatos y lactantes1). El seguimiento de 12 años de Bellucci et al. es el informe más largo que demuestra la eficacia a largo plazo de este procedimiento1). También se está intentando la aplicación de DMEK en niños, pero persisten desafíos técnicos1).
Factores genéticos no explicados
Sección titulada «Factores genéticos no explicados»La existencia de casos de CHED sin mutaciones detectables en SLC4A11 sugiere la participación de otros mecanismos genéticos, como el gen MPDZ2). Se espera que el análisis exhaustivo mediante NGS contribuya a futuras aclaraciones2).
8. Referencias
Sección titulada «8. Referencias»- Bellucci C, Mora P, Tedesco SA, Gandolfi S, Chierego C, Bellucci R. 12-year follow-up of the first endothelial keratoplasty without Descemet stripping in a 3-month newborn with Congenital Hereditary Endothelial Dystrophy (CHED). BMC Ophthalmol. 2023;23:433.
- Salman M, Verma A, Chaurasia S, Prasad D, Kannabiran C, Singh V, Ramappa M. Identification and in silico analysis of a spectrum of SLC4A11 variations in Indian familial and sporadic cases of congenital hereditary endothelial dystrophy. Orphanet J Rare Dis. 2022;17(1):361.
- Mehta N, Verma A, Achanta DS, Kannabiran C, Roy S, Mishra DK, et al. Updates on congenital hereditary endothelial dystrophy. Taiwan J Ophthalmol. 2023;13(4):405-416. PMID: 38249503.