La distrofia corneal polimorfa posterior (PPCD) es una distrofia corneal autosómica dominante que afecta el endotelio corneal y la membrana de Descemet. También se llama distrofia de Schlichting. La presentación clínica es muy variable, caracterizada por cambios vesiculares, lesiones en forma de caracol y opacidades difusas 3).
La PPCD es bilateral pero a menudo asimétrica. Generalmente se presenta en la infancia o adolescencia, y la mayoría de los casos son asintomáticos con un curso estacionario o lentamente progresivo. El edema corneal ocurre en el 20–30% de los casos.
En la clasificación IC3D (revisada en 2015), la antigua distrofia endotelial hereditaria congénita autosómica dominante (CHED-AD) se reclasifica como una forma leve de PPCD 3,5). Las afecciones oculares asociadas incluyen glaucoma secundario y queratocono. También se han reportado asociaciones extraoculares con síndrome de Alport y hernia de la pared abdominal.
Código ICD-10: H18.52.
La mayoría de los casos son estacionarios o lentamente progresivos y a menudo no afectan la visión 3). Sin embargo, en algunos casos, el edema corneal progresa y conduce a deterioro visual, especialmente con mutaciones de OVOL2 (PPCD1), que tienden a ser más graves 1). Es importante el seguimiento oftalmológico regular.
Muchos pacientes son asintomáticos. Cuando el edema corneal progresa, notan visión borrosa (visión nublada). En casos graves, la opacidad corneal aparece desde la infancia y afecta el desarrollo visual.
En la superficie posterior de la córnea en PPCD se observan los siguientes tres tipos morfológicos3).
| Tipo | Hallazgo |
|---|---|
| Cambios vesiculares | Pequeñas vesículas con un halo gris azulado |
| Lesiones en banda | Elevaciones lineales paralelas |
| Opacidad difusa | Opacidad extensa de la superficie corneal posterior |
Otros hallazgos clínicos incluyen los siguientes.
El PPCD muestra heterogeneidad genética, con cuatro loci identificados. Todos los genes están involucrados en la regulación de la transición epitelio-mesénquima (EMT) y su proceso inverso, la transición mesénquima-epitelio (MET) 1).
PPCD1 (OVOL2)
Locus: 20p11.2–q11.2. Expresión ectópica debida a mutación del promotor de OVOL2.
Características: Factor de transcripción de dedos de zinc que suprime directamente la expresión de ZEB1. Mayor riesgo de trasplante de córnea y glaucoma secundario en comparación con otros subtipos 1).
Trasplante de endotelio corneal asistido por iOCT: se ha informado eficacia en casos infantiles graves 2).
PPCD3 (ZEB1)
Locus: 10p11.22. Mutaciones de pérdida de función (LoF) en ZEB1. La haploinsuficiencia es el mecanismo de la enfermedad.
Características: Se han informado más de 50 mutaciones LoF patogénicas 1). La penetrancia se estima en aproximadamente 95%, pero la penetrancia real puede ser menor 1). Puede asociarse con un aumento de la curvatura corneal.
Puntuación pLI: 0.994, lo que indica una intolerancia extremadamente alta a la haploinsuficiencia 1).
Otros subtipos incluyen PPCD2 (1p34.3–p32.3) causado por mutaciones en COL8A2 y PPCD4 (8q22.3–q24.12) causado por mutaciones en GRHL2. GRHL2 también suprime directamente la transcripción de ZEB1 y participa en la EMT. La relación genotipo-fenotipo muestra una gran variación individual incluso dentro de la misma familia 1).
Debido a que es un trastorno autosómico dominante, los hijos de una persona afectada tienen un 50% de probabilidad de heredar la mutación. Es importante obtener la historia familiar.
Distinguir los subtipos solo con los hallazgos clínicos es difícil, y se necesitan pruebas genéticas para una clasificación definitiva 1). El genotipo es importante para el pronóstico: las mutaciones en OVOL2 (PPCD1) tienen una mayor probabilidad de requerir trasplante de córnea, y las mutaciones en ZEB1 (PPCD3) pueden asociarse con un aumento de la curvatura corneal.
| Enfermedad | Puntos clave de diferenciación |
|---|---|
| Síndrome ICE | Unilateral, esporádico. PPCD es bilateral, hereditario3) |
| Distrofia endotelial de Fuchs | Inicio después de los 40 años. Guttata corneal progresa desde el centro |
| Ruptura de la membrana de Descemet | Antecedentes de parto con fórceps o glaucoma congénito |
| Anomalía de Peters | Opacidad corneal central en disco, grave |
| CHED | Edema corneal bilateral desde el nacimiento. Herencia AR |
El síndrome ICE es unilateral y esporádico (no hereditario), y se presenta principalmente en adultos. La PPCD es bilateral, autosómica dominante, y los hallazgos aparecen desde la infancia3). Ambas enfermedades pueden presentar anomalías endoteliales, adherencias iridocorneales y desviación pupilar, pero la presencia o ausencia de antecedentes familiares y el patrón de inicio son los principales puntos de diferenciación.
La mayoría de los casos de PPCD son asintomáticos y no requieren tratamiento. Debido al riesgo de glaucoma secundario, es importante la monitorización regular de la presión intraocular.
Si se observa elevación de la presión intraocular, se realiza tratamiento farmacológico. Se utilizan betabloqueantes, agonistas alfa-adrenérgicos e inhibidores de la anhidrasa carbónica. Si el control farmacológico es difícil, se puede considerar la goniotomía o la trabeculotomía.
El trasplante de córnea está indicado cuando el edema corneal persiste y causa deterioro visual. Se estima que el 20-25% de los casos con edema corneal requieren trasplante de córnea 2).
En casos pediátricos, la prevención de la ambliopía es primordial, y la intervención quirúrgica temprana puede estar justificada. Se ha reportado un caso exitoso de trasplante de endotelio corneal bilateral asistido por iOCT en un lactante de 17 semanas 2).
Se considera cirugía cuando el edema corneal persiste y causa deterioro visual. El 20-25% de los casos con edema corneal requieren trasplante de córnea 2). También puede ser necesaria cirugía para el glaucoma secundario que no se puede controlar con medicamentos. Muchos casos no requieren cirugía durante toda la vida.
La patología central de la PPCD es la transformación epitelial anormal de las células endoteliales corneales. Las células endoteliales corneales normales forman una monocapa hexagonal, pero en la PPCD se transforman en células epiteliales multicapa similares al epitelio escamoso estratificado 4).
Los cuatro genes implicados en la PPCD (OVOL2, COL8A2, ZEB1, GRHL2) forman parte de la vía de inhibición mutua que regula la EMT/MET 1). ZEB1 es un factor de transcripción que promueve la EMT, mientras que OVOL2 y GRHL2 suprimen directamente la transcripción de ZEB1. Las mutaciones en estos genes alteran el equilibrio EMT/MET, provocando la transformación epitelial de las células endoteliales.
ZEB1 (TCF8) es un factor de transcripción de dedos de zinc que induce la EMT al suprimir la expresión de E-cadherina. En ratones knockout para ZEB1, se observa expresión ectópica de genes epiteliales en las células endoteliales y estromales corneales, reproduciendo las características de la PPCD (proliferación celular corneal anormal, engrosamiento corneal, adherencias iridocorneales y adherencias corneo-lenticulares) 4).
Las mutaciones de pérdida de función (LoF) en ZEB1 causan PPCD3. Se han reportado más de 50 mutaciones LoF patogénicas, distribuidas de manera relativamente uniforme en todo el gen, sin asociación con dominios funcionales específicos 1). Esto respalda que la PPCD3 resulta de la haploinsuficiencia de ZEB1 1).
En el endotelio corneal de la PPCD, las células epiteliales muestran tinción positiva para citoqueratinas (CK7, CK19) y poseen uniones intercelulares similares a desmosomas y microvellosidades superficiales. Estas células anormales se queratinizan, secretan una membrana basal defectuosa y causan engrosamiento de la membrana de Descemet. Se observan depósitos nodulares de colágeno en la superficie posterior de la membrana de Descemet.
Dudakova et al. buscaron mutaciones LoF de ZEB1 en 3,616 exomas y 88 genomas e identificaron una nueva mutación c.1279C>T 1). El examen oftalmológico del padre y el hijo heterocigotos no reveló hallazgos de PPCD3. En gnomAD (141,456 individuos) también se identificaron ocho mutaciones LoF heterocigotas diferentes de ZEB1, lo que sugiere que la penetrancia de la PPCD puede ser menor que la estimación de aproximadamente el 95% basada en estudios familiares previos 1).
Muijzer y colaboradores realizaron DSAEK bilateral asistido por iOCT en un lactante de 17 semanas con PPCD1 debido a una duplicación de novo del gen OVOL2 2). El iOCT integrado en el microscopio intraoperatorio permitió una evaluación de alta resolución de la orientación, adhesión e interfaz del injerto incluso bajo opacidad corneal. El ojo derecho logró transparencia corneal y buen desarrollo visual postoperatorio, mientras que el ojo izquierdo requirió un nuevo trasplante tras el desprendimiento del injerto, obteniéndose finalmente un injerto funcional 2).
