Distrofi kornea polimorfus posterior (PPCD) adalah distrofi kornea dominan autosomal yang menyerang endotel kornea dan membran Descemet. Juga disebut distrofi Schlichting. Gambaran klinis sangat bervariasi, ditandai dengan perubahan vesikel, lesi seperti jalur siput, dan kekeruhan difus 3).
PPCD bersifat bilateral tetapi sering muncul asimetris. Onset pada masa kanak-kanak atau remaja, kebanyakan asimtomatik dengan perjalanan stasioner atau progresif lambat. 20-30% mengalami edema kornea.
Dalam klasifikasi IC3D (revisi 2015), CHED-AD (distrofi endotel kongenital herediter tipe dominan autosomal) sebelumnya direklasifikasi sebagai bentuk ringan PPCD 3,5). Penyakit mata terkait termasuk glaukoma sekunder dan keratokonus. Di luar mata, dilaporkan terkait dengan sindrom Alport dan hernia dinding perut.
Kode ICD-10: H18.52.
Kebanyakan kasus bersifat stasioner atau progresif lambat, dan sering tidak mempengaruhi penglihatan 3). Namun, pada beberapa kasus, edema kornea dapat memburuk dan menyebabkan gangguan penglihatan, terutama mutasi OVOL2 (PPCD1) cenderung lebih parah 1). Pemantauan rutin oleh dokter mata penting.
Banyak pasien tidak bergejala. Ketika edema kornea memburuk, pasien merasakan penglihatan kabur (kabut). Pada kasus berat, kekeruhan kornea muncul sejak bayi, memengaruhi perkembangan penglihatan.
Pada permukaan posterior kornea PPCD, terdapat tiga pola penyakit berikut 3).
| Pola | Temuan |
|---|---|
| Perubahan bulosa | Bula kecil dengan halo abu-abu kebiruan |
| Lesi pita | Tonjolan linier paralel |
| Kekeruhan difus | Kekeruhan luas pada permukaan posterior kornea |
Temuan klinis lainnya meliputi:
PPCD menunjukkan heterogenitas lokus genetik, dengan empat lokus telah diidentifikasi. Semua gen tersebut terlibat dalam regulasi transisi epitel-mesenkimal (EMT) dan kebalikannya, transisi mesenkimal-epitel (MET)1).
PPCD1 (OVOL2)
Lokus genetik: 20p11.2–q11.2. Ekspresi ektopik akibat mutasi promoter OVOL2.
Karakteristik: Faktor transkripsi zinc finger yang secara langsung menekan ekspresi ZEB1. Risiko transplantasi kornea dan glaukoma sekunder lebih tinggi dibandingkan subtipe lainnya1).
iOCT-assisted corneal endothelial transplantation: Efektivitas telah dilaporkan pada kasus bayi berat2).
PPCD3 (ZEB1)
Lokus genetik: 10p11.22. Mutasi kehilangan fungsi (LoF) pada ZEB1. Haploinsufisiensi merupakan mekanisme penyakit.
Karakteristik: Lebih dari 50 mutasi LoF patogenik telah dilaporkan1). Penetrasi diperkirakan sekitar 95%, namun penetrasi sebenarnya mungkin lebih rendah1). Dapat disertai kornea yang lebih curam.
Skor pLI: 0,994, menunjukkan intoleransi yang sangat tinggi terhadap haploinsufisiensi1).
Subtipe lainnya termasuk PPCD2 (1p34.3–p32.3) akibat mutasi COL8A2 dan PPCD4 (8q22.3–q24.12) akibat mutasi GRHL2. GRHL2 juga secara langsung menekan transkripsi ZEB1 dan terlibat dalam EMT. Hubungan genotipe-fenotipe menunjukkan variasi individu yang besar bahkan dalam keluarga yang sama 1).
Karena bersifat autosomal dominan, anak dari individu yang terkena memiliki kemungkinan 50% mewarisi mutasi. Riwayat keluarga penting untuk ditanyakan.
Sulit membedakan subtipe hanya berdasarkan temuan klinis; tes genetik diperlukan untuk klasifikasi yang akurat 1). Genotipe penting untuk prediksi prognosis; mutasi OVOL2 (PPCD1) memiliki kemungkinan lebih tinggi memerlukan transplantasi kornea, sedangkan mutasi ZEB1 (PPCD3) dapat disertai dengan penajaman kornea.
| Penyakit | Poin pembeda |
|---|---|
| Sindrom ICE | Unilateral dan sporadis. PPCD bilateral dan herediter3) |
| Distrofi endotel Fuchs | Mulai setelah usia 40 tahun. Kornea guttata (bercak seperti tetesan) berkembang dari pusat |
| Ruptur membran Descemet | Riwayat persalinan dengan forsep atau glaukoma kongenital |
| Anomali Peters | Kekeruhan kornea sentral berbentuk cakram. Berat |
| CHED | Edema kornea bilateral sejak lahir. Resesif autosomal |
Sindrom ICE bersifat unilateral dan sporadis (non-herediter), terutama terjadi pada dewasa. PPCD bersifat bilateral dan autosomal dominan, dengan temuan muncul sejak masa kanak-kanak3). Kedua penyakit dapat menunjukkan kelainan endotel, sinekia iris-kornea, dan deviasi pupil, tetapi riwayat herediter dan pola onset merupakan titik pembeda utama.
Kebanyakan PPCD tidak bergejala dan tidak memerlukan pengobatan. Karena risiko glaukoma sekunder, pemantauan tekanan intraokular secara teratur penting.
Jika ditemukan peningkatan tekanan intraokular, dilakukan terapi obat. Digunakan beta-blocker, agonis alfa-adrenergik, dan inhibitor karbonat anhidrase. Jika sulit dikontrol dengan obat, pertimbangkan goniotomi atau trabekulotomi.
Jika edema kornea menetap dan menyebabkan gangguan penglihatan, transplantasi kornea diindikasikan. Diperkirakan 20-25% kasus dengan edema kornea memerlukan transplantasi kornea 2).
Pada kasus anak-anak, pencegahan ambliopia adalah yang terpenting, dan intervensi bedah dini mungkin dibenarkan. Keberhasilan transplantasi endotel kornea bilateral dengan bantuan OCT pada bayi usia 17 minggu telah dilaporkan 2).
Operasi dipertimbangkan jika edema kornea menetap dan menyebabkan gangguan penglihatan. 20-25% kasus dengan edema kornea memerlukan transplantasi kornea 2). Operasi juga mungkin diperlukan untuk glaukoma sekunder yang tidak dapat dikontrol dengan obat. Sebagian besar kasus tidak memerlukan operasi seumur hidup.
Inti patofisiologi PPCD adalah transformasi abnormal sel endotel kornea menjadi sel seperti epitel. Sel endotel kornea normal berbentuk heksagonal monolayer, tetapi pada PPCD berubah menjadi sel epitel berlapis-lapis yang mirip dengan epitel skuamosa bertingkat 4).
Empat gen yang terkait dengan PPCD (OVOL2, COL8A2, ZEB1, GRHL2) semuanya terlibat dalam jalur inhibisi timbal balik regulasi EMT/MET 1). ZEB1 adalah faktor transkripsi yang mempromosikan EMT, sedangkan OVOL2 dan GRHL2 secara langsung menekan transkripsi ZEB1. Mutasi pada gen-gen ini mengganggu keseimbangan EMT/MET, menyebabkan transformasi sel endotel menjadi sel epitel.
ZEB1 (TCF8) adalah faktor transkripsi jari seng yang menekan ekspresi E-kadherin dan menginduksi EMT. Pada tikus knockout ZEB1, ditemukan ekspresi ektopik gen epitel pada endotel kornea dan sel stroma kornea, dan karakteristik PPCD (proliferasi sel kornea abnormal, penebalan kornea, perlengketan iris-kornea, perlengketan kornea-lensa) direproduksi 4).
Mutasi kehilangan fungsi (LoF) ZEB1 menyebabkan PPCD3. Lebih dari 50 mutasi LoF patogenik telah dilaporkan sejauh ini, tetapi mutasi tersebut tersebar relatif merata di seluruh gen, tanpa hubungan dengan domain fungsional tertentu 1). Hal ini mendukung bahwa PPCD3 terjadi karena haploinsufisiensi ZEB1 1).
Pada endotel kornea PPCD, sel-sel seperti epitel menunjukkan pewarnaan positif untuk sitokeratin (CK7, CK19), memiliki sambungan antar sel seperti desmosom dan mikrovili permukaan. Sel-sel abnormal ini mengalami keratinisasi, mensekresi membran basal yang cacat, dan menyebabkan penebalan membran Descemet. Terdapat deposit kolagen nodular pada permukaan posterior membran Descemet.
Dudakova dkk. mencari mutasi LoF ZEB1 dalam data eksom 3616 kasus dan genom 88 kasus, dan mengidentifikasi mutasi baru c.1279C>T 1). Dua individu heterozigot (ayah dan anak) diperiksa secara oftalmologis secara rinci, tetapi keduanya tidak menunjukkan temuan PPCD3. Delapan mutasi LoF ZEB1 heterozigot yang berbeda juga diidentifikasi dalam gnomAD (141.456 individu), menunjukkan bahwa penetrasi PPCD mungkin lebih rendah dari perkiraan sebelumnya berdasarkan studi keluarga (sekitar 95%) 1).
Muijzer dkk. melakukan DSAEK bilateral berbantuan iOCT pada bayi usia 17 minggu dengan PPCD1 akibat duplikasi de novo gen OVOL2 2). OCT intraoperatif terintegrasi mikroskop memungkinkan evaluasi orientasi, adhesi, dan antarmuka graft dengan resolusi tinggi bahkan di bawah kekeruhan kornea. Mata kanan menjadi jernih pascaoperasi dengan perkembangan visual yang baik, sedangkan mata kiri menjalani regrafting setelah pelepasan graft, menghasilkan graft yang fungsional 2).
