حثل القرنية الخلفي متعدد الأشكال (PPCD) هو حثل قرنية وراثي سائد يصيب البطانة الغشائية للقرنية وغشاء دسميه. يُعرف أيضًا بحثل شليختينغ. تتنوع الصورة السريرية بشكل كبير، وتتميز بالتغيرات الحويصلية والآفات الحلزونية والعكارة المنتشرة 3).
PPCD ثنائي الجانب ولكنه غالبًا ما يظهر بشكل غير متماثل. يبدأ في الطفولة أو المراهقة، ومعظم الحالات بدون أعراض وتتخذ مسارًا ثابتًا أو تقدميًا ببطء. 20-30% يصابون بوذمة القرنية.
في تصنيف IC3D (مراجعة 2015)، تم إعادة تصنيف حثل القرنية البطاني الخلقي الوراثي السائد (CHED-AD) سابقًا على أنه شكل خفيف من PPCD 3,5). تشمل أمراض العين المرتبطة الجلوكوما الثانوية والقرنية المخروطية. خارج العين، تم الإبلاغ عن ارتباطات مع متلازمة ألبورت وفتق جدار البطن.
رمز ICD-10: H18.52.
معظم الحالات ثابتة أو تقدمية ببطء، وغالبًا لا تؤثر على الرؤية 3). ومع ذلك، في بعض الحالات، تتقدم وذمة القرنية وتؤدي إلى ضعف البصر، خاصة طفرة OVOL2 (PPCD1) تميل إلى أن تكون أكثر شدة 1). المتابعة الدورية مع طبيب العيون مهمة.
العديد من المرضى لا تظهر عليهم أعراض. في حالة تقدم وذمة القرنية، قد يشعر المريض بعدم وضوح الرؤية (الضبابية). في الحالات الشديدة، يظهر عتامة القرنية منذ الطفولة المبكرة، مما يؤثر على تطور البصر.
على السطح الخلفي للقرنية في PPCD، تُلاحظ ثلاثة أنماط مرضية 3).
| النمط | العلامة |
|---|---|
| تغيرات فقاعية | فقاعات صغيرة مع هالة رمادية مزرقة |
| آفات شريطية | نتوءات خطية متوازية |
| عتامة منتشرة | عتامة واسعة النطاق على السطح الخلفي للقرنية |
تشمل العلامات السريرية الأخرى ما يلي:
يظهر PPCD تباينًا في المواقع الجينية، حيث تم تحديد أربعة مواقع جينية. تشارك جميع هذه الجينات في تنظيم الانتقال الظهاري-اللحمة المتوسطة (EMT) وعمليته العكسية الانتقال اللحمة المتوسطة-الظهاري (MET)1).
PPCD1 (OVOL2)
الموقع الجيني: 20p11.2–q11.2. التعبير غير المتجانس بسبب طفرة في محفز OVOL2.
الخصائص: عامل نسخ بإصبع الزنك يثبط مباشرة تعبير ZEB1. خطر زرع القرنية والجلوكوما الثانوية أعلى من الأنواع الفرعية الأخرى1).
زرع بطانة القرنية بمساعدة التصوير المقطعي التوافقي البصري (iOCT): تم الإبلاغ عن فعاليته في حالات الرضع الشديدة2).
PPCD3 (ZEB1)
الموقع الجيني: 10p11.22. طفرة فقدان الوظيفة (LoF) في ZEB1. نقص الجرعة هو آلية المرض.
الخصائص: تم الإبلاغ عن أكثر من 50 طفرة LoF ممرضة1). يُقدر الاختراق بحوالي 95%، لكن الاختراق الحقيقي قد يكون أقل1). قد يصاحبه تحدب القرنية.
درجة pLI: 0.994، مما يشير إلى عدم تحمل شديد لفقدان الجرعة1).
تشمل الأنواع الفرعية الأخرى PPCD2 (1p34.3–p32.3) الناتج عن طفرة COL8A2 وPPCD4 (8q22.3–q24.12) الناتج عن طفرة GRHL2. يثبط GRHL2 أيضًا نسخ ZEB1 بشكل مباشر ويشارك في الانتقال الظهاري-اللحمة المتوسطة. توجد اختلافات فردية كبيرة في العلاقة بين النمط الجيني والنمط الظاهري حتى داخل نفس العائلة 1).
نظرًا لأنه وراثة جسمية سائدة، فإن أطفال الشخص المصاب لديهم احتمال 50% لوراثة الطفرة. من المهم أخذ التاريخ العائلي.
| المرض | نقاط التمييز |
|---|---|
| متلازمة ICE | أحادية العين ومتفرقة. PPCD ثنائي العين ووراثي3) |
| حثل فوكس البطاني | يبدأ بعد سن 40. تقرحات القرنية على شكل قطرات تتقدم من المركز |
| تمزق غشاء ديسميه | تاريخ ولادة بالملقط أو الجلوكوما الخلقية |
| شذوذ بيترز | عتامة قرنية مركزية على شكل قرص. شديدة |
| CHED | وذمة قرنية ثنائية منذ الولادة. وراثة جسمية متنحية |
متلازمة ICE هي أحادية العين ومتفرقة (غير وراثية) وتحدث بشكل رئيسي عند البالغين. PPCD هو ثنائي العين ووراثي جسمي سائد وتظهر العلامات منذ الطفولة3). كلا المرضين يمكن أن يظهرا شذوذاً بطينياً، التصاقات قزحية قرنية، وانحراف حدقة، لكن وجود التاريخ العائلي ونمط الظهور هما أكبر نقاط التمييز.
معظم حالات PPCD لا تظهر عليها أعراض ولا تحتاج إلى علاج. نظرًا لخطر الإصابة بالجلوكوما الثانوية، فإن المراقبة الدورية لضغط العين مهمة.
في حالة ارتفاع ضغط العين، يتم استخدام العلاج الدوائي. تُستخدم حاصرات بيتا، ومحفزات ألفا الأدرينالية، ومثبطات الأنهيدراز الكربوني. إذا كان التحكم الدوائي صعبًا، يتم النظر في بضع الزاوية أو بضع التربيق.
إذا استمرت وذمة القرنية وتسببت في ضعف البصر، فإن زرع القرنية يكون مناسبًا. يُقدر أن 20-25% من الحالات المصابة بوذمة القرنية تحتاج إلى زرع القرنية 2).
في حالات الأطفال، الوقاية من الغمش هي الأهم، وقد يكون التدخل الجراحي المبكر مبررًا. تم الإبلاغ عن نجاح زرع بطانة القرنية بمساعدة التصوير المقطعي التوافقي البصري الثنائي لرضيع عمره 17 أسبوعًا 2).
يتم النظر في الجراحة عندما تستمر وذمة القرنية وتسبب ضعف البصر. 20-25% من الحالات المصابة بوذمة القرنية تحتاج إلى زرع القرنية 2). قد تكون الجراحة ضرورية أيضًا للجلوكوما الثانوية التي لا يمكن السيطرة عليها بالأدوية. معظم الحالات لا تحتاج إلى جراحة طوال الحياة.
يتمثل جوهر مرض PPCD في تحول غير طبيعي للخلايا البطانية للقرنية إلى خلايا شبيهة بالظهارة. الخلايا البطانية الطبيعية للقرنية تكون أحادية الطبقة وسداسية الشكل، ولكن في PPCD تتحول إلى خلايا ظهارية متعددة الطبقات تشبه الظهارة الحرشفية الطبقية 4).
الجينات الأربعة المرتبطة بـ PPCD (OVOL2 وCOL8A2 وZEB1 وGRHL2) تشارك جميعها في مسار التثبيط المتبادل لتنظيم EMT/MET 1). ZEB1 هو عامل نسخ يعزز EMT، بينما يثبط OVOL2 وGRHL2 نسخ ZEB1 بشكل مباشر. تؤدي طفرات هذه الجينات إلى اختلال توازن EMT/MET، مما يسبب تحول الخلايا البطانية إلى خلايا ظهارية.
ZEB1 (TCF8) هو عامل نسخ بإصبع الزنك يثبط تعبير E-كادهيرين ويحفز EMT. في الفئران التي تم إسكات جين ZEB1، لوحظ تعبير غير طبيعي للجينات الظهارية في البطانة القرنية وخلايا سدى القرنية، وتم إعادة إنتاج سمات PPCD (نمو غير طبيعي لخلايا القرنية، سماكة القرنية، التصاق القزحية بالقرنية، التصاق القرنية بالعدسة) 4).
تؤدي طفرات فقدان الوظيفة (LoF) في ZEB1 إلى PPCD3. تم الإبلاغ عن أكثر من 50 طفرة LoF ممرضة حتى الآن، لكن الطفرات موزعة بشكل متساوٍ نسبيًا على الجين بأكمله، ولا توجد علاقة مع مجالات وظيفية محددة 1). وهذا يدعم أن PPCD3 يحدث بسبب نقص الجرعة (haploinsufficiency) لـ ZEB1 1).
في بطانة قرنية PPCD، تظهر الخلايا الظهارية صبغة إيجابية للكيراتين الخلوي (CK7 وCK19)، ولها وصلات بين خلوية شبيهة بالديسموسوم وميكروفيلي سطحية. تفرز هذه الخلايا غير الطبيعية غشاء قاعدي معيب، مما يؤدي إلى سماكة غشاء ديسيميه. توجد ترسبات كولاجين عقيدية على السطح الخلفي لغشاء ديسيميه.
بحث Dudakova وزملاؤه عن طفرات ZEB1 LoF في بيانات إكسوم لـ 3616 حالة وجينوم لـ 88 حالة، وحددوا طفرة جديدة c.1279C>T 1). تم فحص الأب والابن الحاملين للطفرة بشكل متغاير (heterozygous) طب العيون بدقة، لكن لم يظهر أي منهما علامات PPCD3. كما تم تحديد 8 طفرات ZEB1 LoF متغايرة مختلفة في gnomAD (141,456 شخصًا)، مما يشير إلى أن اختراق PPCD قد يكون أقل من التقدير السابق بناءً على دراسات الأسر (حوالي 95%) 1).
أجرى Muijzer وزملاؤه عملية DSAEK مدعومة بـ iOCT ثنائية الجانب لرضيع يبلغ من العمر 17 أسبوعًا مصاب بـ PPCD1 نتيجة ازدواج de novo لجين OVOL2 2). أتاح التصوير المقطعي التوافقي البصري المدمج بالمجهر الجراحي تقييم اتجاه الطعم والتصاقه وواجهته بدقة عالية حتى تحت عتامة القرنية. أصبحت القرنية اليمنى شفافة بعد الجراحة مع تطور بصري جيد، بينما خضعت العين اليسرى لإعادة زرع بعد انفصال الطعم، مما أدى إلى الحصول على طعم وظيفي 2).
