متلازمة ألبورت (Alport syndrome; AS) هي مرض وراثي يصيب الأغشية القاعدية ناتج عن طفرات في الجينات (COL4A3 وCOL4A4 وCOL4A5) التي تشفر سلاسل α3 وα4 وα5 من الكولاجين من النوع الرابع. تم الإبلاغ عنها لأول مرة في عام 1927 بواسطة أ. سيسيل ألبورت.
تبدأ هذه المتلازمة في مرحلة الطفولة، وتتميز ببداية بيلة دموية مزمنة، وثلاثية الأعراض: مرض الكلى التقدمي، وفقدان السمع الحسي العصبي، وتشوهات العين. يقدر معدل الانتشار بحالة واحدة لكل 50,000 مولود، ويقدر تواتر الطفرات بـ 1/5,000 إلى 1/10,000 6). تمثل حوالي 3% من أسباب مرض الكلى المزمن لدى الأطفال وحوالي 0.2% من الفشل الكلوي في المرحلة النهائية لدى البالغين 1). وهي ثاني أكثر أمراض الكلى الوراثية شيوعًا بعد مرض الكلى المتعدد الكيسات السائد الصبغي الجسدي 3).
تصنف أنماط الوراثة إلى ثلاثة أنواع.
| نمط الوراثة | التواتر | الجين المسبب |
|---|---|---|
| النوع المرتبط بـX (XLAS) | حوالي 85% | COL4A5 |
| النوع المتنحي الجسدي (ARAS) | حوالي 15% | COL4A3/COL4A4 |
| النوع السائد الجسدي (ADAS) | أقل من 5% | COL4A3/COL4A4 |
تشير تقارير التسلسل من الجيل التالي إلى أن النوع السائد الصبغي الجسدي قد يكون أكثر شيوعًا (20-30%) مما كان يُعتقد سابقًا1).
في النوع المرتبط بـX، يميل الذكور (نصف الزيجوت) إلى أن يكونوا أكثر شدة، حيث يصل حوالي 90% منهم إلى الفشل الكلوي النهائي بحلول سن الأربعين. من ناحية أخرى، تمر الإناث المرتبطات بـX (متغايرات الزيجوت) بمسارات متنوعة، ولا يصل إلى الفشل الكلوي النهائي سوى حوالي 12% منهن. يُظهر النوع المتنحي الجسدي والنوع السائد الجسدي معدلات إصابة وشدة متساوية بين الذكور والإناث.
تتطور الأعراض العينية لهذه المتلازمة ببطء.
تشمل الأعراض الجهازية ما يلي:
تحدث النتائج العينية في أنسجة العين التي تحتوي على كولاجين من النوع الرابع غير الطبيعي (محفظة العدسة، الغشاء الداخلي، غشاء بروك، غشاء بومان، غشاء دسميه). يُقدر أن حوالي 40% من الأطفال الذكور المصابين بالنمط المرتبط بـ X يمكن تشخيصهم بناءً على النتائج العينية فقط 3).
نتائج العدسة
العدسة المخروطية الأمامية: بروز السطح الأمامي للعدسة بشكل مخروطي بسبب ترقق المحفظة. وهي علامة مميزة (pathognomonic) لمتلازمة ألبورت. عادة ما تكون محورية بقطر 2-7 مم. تظهر علامة قطرة الزيت (oil droplet sign).
الساد: يتشكل مع تقدم العدسة المخروطية.
تمزق المحفظة الأمامية التلقائي: نادر، لكن المحفظة الضعيفة قد تتمزق تلقائيًا مما يؤدي إلى تسرب مادة العدسة إلى الحجرة الأمامية3). أكثر شيوعًا لدى الذكور الشباب.
نتائج الشبكية
اعتلال الشبكية النقطي المرقط: تغيرات حبيبية بيضاء إلى صفراء سطحية. قد يصاحبه علامة المعين (lozenge sign). لا يؤثر على حدة البصر.
ترقق البقعة الصدغية: يُلاحظ بواسطة OCT. لا يؤثر على حدة البصر.
ثقب البقعة: قد يحدث ثقب بقعة طبقي أو كامل السمك. الاستجابة للجراحة ضعيفة.
تشمل العلامات العينية الأخرى ما يلي:
تشمل النتائج السريرية الكلوية تفاقم البيلة الألبومينية الدقيقة والبيلة البروتينية، وترقق وسمك وتصفيح الغشاء القاعدي الكبيبي (نمط سلة النسيج) في خزعة الكلى 1).
اعتلال الشبكية النقطي والبقعي وترقق البقعة الصفراء الصدغي لا يؤثران على الرؤية. ومع ذلك، فإن الثقب البقعي يسبب انخفاض الرؤية المركزية ويكون الاستجابة للجراحة ضعيفة. وجود اعتلال الشبكية هو عامل إنذار يشير إلى تطور الفشل الكلوي المبكر.
سبب متلازمة ألبورت هو طفرات في جينات COL4A3 وCOL4A4 وCOL4A5. ترمز هذه الجينات لسلاسل α3 وα4 وα5 من الكولاجين من النوع الرابع.
يقع جين COL4A5 على الكروموسوم X (Xq22) ويتكون من 51 إكسونًا 6). أكثر أنواع الطفرات شيوعًا هي الطفرات المغلوطة (حوالي 38%)، تليها طفرات الحذف (حوالي 15.9%) وطفرات التوصيل (حوالي 14.9%) 6). في مراجعة الأدبيات للمرضى الصينيين المصابين بمتلازمة ألبورت المرتبطة بـX، كان لدى الرجال الذين لديهم طفرات حذف نسبة أعلى من تطور الفشل الكلوي النهائي مقارنة بالطفرات المغلوطة (36.0% مقابل 15.4%، P=0.041) 6).
يقع جين COL4A3 على الكروموسوم 2 (2q36-37) ويتكون من 52 إكسونًا 4). في المرضى الذين لديهم طفرات في التوصيل البديل لجين COL4A3، يُبلغ متوسط عمر بداية الفشل الكلوي النهائي بـ 28 عامًا 4). في العائلات ذات الزواج القريب، توجد طفرات متماثلة من النوع المتنحي الجسدي، وقد تم تأكيد حالات من تخطي الإكسون ونقص جزئي في مجال الكولاجين لسلسلة α3(IV) من خلال تجارب الجين المصغر 4).
عامل الخطر الوحيد هو وجود أحد الوالدين مصابًا. الاستشارة الوراثية والفحص داخل الأسرة مهمان.
نعم، تختلف. في النوع المرتبط بـ X، تكون الحذف الكبير والطفرات غير المعنوية وطفرات تغيير الإطار الأكثر شدة، حيث يصل خطر الفشل الكلوي النهائي قبل سن 30 إلى 90%. طفرات التوصيل البديل حوالي 70%، والطفرات المغلوطة حوالي 50% 6). الطفرات المتماثلة والمركبة غير المتجانسة في النوع المتنحي الجسدي تؤدي أيضًا إلى شدة أكبر 4).
إذا تم ملاحظة أي مما يلي، فمن المحتمل أن تكون متلازمة ألبورت.
يتم تأكيد التشخيص بأي مما يلي.
| المرض | الفرق عن متلازمة ألبورت |
|---|---|
| اعتلال الكلية الغشائي الرقيق | لا توجد مظاهر خارج الكلية تقريبًا |
| اعتلال الكلية بالغلوبيولين المناعي أ | إيجابية ترسب IgA في التألق المناعي |
| متلازمة بيرسون | طفرة LAMB2. أكثر شدة |
قد يُشخَّص متلازمة ألبورت خطأً على أنها اعتلال الكلية بالغلوبيولين المناعي أ (IgA) 1). امرأة تبلغ من العمر 50 عامًا عولجت لمدة 4 سنوات على أنها مصابة باعتلال الكلية بالـ IgA، لكن بعد إعادة تقييم نتائج المجهر الإلكتروني والتاريخ العائلي، تم تشخيصها بمتلازمة ألبورت 1). أخذ التاريخ العائلي التفصيلي والفحص بالمجهر الإلكتروني ضروريان للتشخيص التفريقي.
لا يوجد علاج شافٍ لمتلازمة ألبورت حاليًا. حماية الكلى باستخدام مثبطات نظام الرينين-أنجيوتنسين هي حجر الزاوية في العلاج.
يمكن توقع استعادة جيدة للرؤية من خلال استخراج العدسة وزرع عدسة داخل العين في حالة العدسة المخروطية الأمامية أو إعتام عدسة العين. في الحالات المبلغ عنها، تم تحقيق حدة بصرية مصححة تبلغ 20/25 أو أفضل 3). ومع ذلك، إذا كان هناك ثقب بقعة مصاحب، فإن استعادة الرؤية المركزية تكون صعبة.
يتكون الكولاجين من النوع الرابع من ست سلاسل ألفا (α1 إلى α6). تتكون كل سلسلة ألفا من ثلاثة مجالات: مجال 7S في النهاية الأمينية، ومجال الكولاجين المكون من حوالي 1400 تكرار Gly-X-Y، ومجال NC1 في النهاية الكربوكسيلية 6).
تتجمع سلاسل α3(IV) وα4(IV) وα5(IV) داخل الشبكة الإندوبلازمية لتشكيل ثلاثي متغاير α345(IV) 4). يُفرز هذا الثلاثي في الأغشية القاعدية لـ GBM ومحفظة العدسة والقرنية (غشاء بومان وغشاء ديسيميه) والأذن الداخلية (الشريط الوعائي) والشبكية (الغشاء الداخلي المحدد وغشاء بروخ).
عند حدوث طفرة مرضية في أي من الجينات، تمنع السلسلة ألفا غير الطبيعية تكوين الثلاثي. في الفئران المعدمة لجين COL4A3، لوحظ اختفاء سلسلتي α4 وα5 في الكبيبات 4). في إحدى العائلات، تسبب طفرة لصاقية في COL4A3 (c.687+1G>T) في تخطي الإكسون 12، مما أدى إلى حذف 14 حمضًا أمينيًا وفقدان جزئي لتكرارات Gly-X-Y في مجال الكولاجين 4). أظهر التلوين المناعي الفلوري انخفاضًا في تعبير جميع السلاسل α3 وα4 وα5 ونقصًا جزئيًا في GBM للمريض 4).
في الغشاء القاعدي الذي فقد شبكة α345(IV)، تبقى شبكة α1α1α2(IV) بشكل تعويضي. هذه الشبكة ضعيفة الاستقرار البنيوي وعرضة للتشوه الميكانيكي الحيوي.
أبلغ تشن وزملاؤه (2025) عن عائلة ذات زواج أقرب تحمل طفرة في التوصيل (c.687+1G>T) في جين COL4A3. من بين 22 فردًا في العائلة، كان فرد واحد (المريض الرئيسي) متماثل الزيجوت للطفرة، و9 أفراد متغايري الزيجوت. تراوحت الأنماط الظاهرية لحاملي الطفرة المتغايرين من عدم ظهور أعراض إلى بيلة دموية دقيقة، وكانت متنوعة حتى داخل نفس العائلة 4).
アルポート症候群の世代間伝達を予防する手段として、着床前遺伝学的検査（PGT-M）の応用が報告されている。
Huら（2021）は、XLAS家系において標的次世代シーケンサーとSNPハプロタイピングを組み合わせたPGT-Mを実施した。COL4A5のINDEL変異（c.349_359del / c.360_361insTGC）を有する母親から得た3胚のうち1胚が正常と判定され、移植後に健常な男児が出生した7)。
ASに対する遺伝子治療は前臨床段階にある。シャペロン療法や幹細胞治療など、新規治療法の開発が進められている。
Mismettiら（2022）は、アルポート症候群由来の慢性腎不全で透析中の48歳女性に転移性肺石灰化症を報告した。骨シンチグラフィで両肺のびまん性集積が認められ、29年間の経過観察で安定していた。慢性腎不全に伴う肺石灰化症はアルポート症候群患者でも発生しうることを示す初の報告である8)。
أبلغ ليو وآخرون (2026) عن طفل يبلغ من العمر 4 سنوات يعاني من مرض الكلى المتعدد الكيسات السائد الصبغي الجسدي ومتلازمة ألبورت. تم تحديد طفرة مرضية في COL4A5 ومتغير غير مؤكد الأهمية في PKD1. هذه حالة نادرة تم الإبلاغ عنها في 4 حالات فقط في الأدبيات، وقد يؤدي اجتماع المرضين إلى تفاقم التشخيص الكلوي 5).
