กลุ่มอาการอัลพอร์ต (Alport syndrome; AS) เป็นโรคทางพันธุกรรมของเยื่อฐานที่เกิดจากการกลายพันธุ์ของยีน (COL4A3, COL4A4, COL4A5) ซึ่งเข้ารหัสสาย α3, α4 และ α5 ของคอลลาเจนชนิดที่ 4 รายงานครั้งแรกในปี ค.ศ. 1927 โดย A. Cecil Alport
กลุ่มอาการนี้เริ่มในวัยเด็ก โดยเริ่มจากปัสสาวะเป็นเลือดเรื้อรัง และมีสามอาการหลัก: โรคไตที่ลุกลาม การสูญเสียการได้ยินจากประสาทรับเสียง และความผิดปกติของตา ความชุกโดยประมาณคือ 1 ต่อ 50,000 คนเกิด ความถี่ของการกลายพันธุ์ประมาณ 1/5,000 ถึง 1/10,000 6) คิดเป็นประมาณ 3% ของสาเหตุโรคไตเรื้อรังในเด็ก และประมาณ 0.2% ของภาวะไตวายระยะสุดท้ายในผู้ใหญ่ 1) เป็นโรคไตทางพันธุกรรมที่พบบ่อยเป็นอันดับสองรองจากโรคถุงน้ำในไตชนิดเด่นบนออโตโซม 3)
รูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบ่งเป็น 3 ชนิด
| รูปแบบการถ่ายทอด | ความถี่ | ยีนก่อโรค |
|---|---|---|
| ชนิดถ่ายทอดทางโครโมโซม X (XLAS) | ประมาณ 85% | COL4A5 |
| ชนิดถ่ายทอดแบบด้อยบนออโตโซม (ARAS) | ประมาณ 15% | COL4A3/COL4A4 |
| ชนิดเด่นบนออโตโซม (ADAS) | น้อยกว่า 5% | COL4A3/COL4A4 |
รายงานการหาลำดับนิวคลีโอไทด์รุ่นใหม่ชี้ให้เห็นว่า ชนิดถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมอลโดมิแนนท์อาจพบได้บ่อยกว่า (20-30%) ที่เคยประมาณไว้1).
ในชนิดที่ถ่ายทอดทางโครโมโซม X เพศชาย (hemizygous) มักมีอาการรุนแรงกว่า โดยประมาณ 90% จะเกิดภาวะไตวายระยะสุดท้ายเมื่ออายุ 40 ปี ในขณะที่เพศหญิงที่ถ่ายทอดทางโครโมโซม X (heterozygous) มีการดำเนินโรคที่หลากหลาย และมีเพียงประมาณ 12% เท่านั้นที่เกิดภาวะไตวายระยะสุดท้าย ชนิดถ่ายทอดแบบ autosomal recessive และ autosomal dominant มีอัตราการเกิดและความรุนแรงเท่ากันในทั้งสองเพศ
อาการทางตาของกลุ่มอาการนี้จะค่อยๆ ดำเนินไปอย่างช้าๆ
อาการทั่วร่างกาย ได้แก่:
อาการทางจักษุวิทยาเกิดขึ้นในเนื้อเยื่อตาที่มีคอลลาเจนชนิดที่ 4 ผิดปกติ (แคปซูลเลนส์, เยื่อลิมิตันส์ภายใน, เยื่อบรูช, เยื่อโบว์แมน, เยื่อเดสเซเมต) เด็กชายประมาณ 40% ที่มีชนิดถ่ายทอดทางโครโมโซม X สามารถวินิจฉัยได้จากอาการทางตาเพียงอย่างเดียว 3).
ผลการตรวจเลนส์
เลนติโคนัสด้านหน้า (Anterior lenticonus): ส่วนหน้าของเลนส์นูนออกมาเป็นรูปกรวยเนื่องจากแคปซูลเลนส์บางลง เป็นลักษณะเฉพาะ (pathognomonic) ของกลุ่มอาการอัลพอร์ต (Alport syndrome) มักเป็นตามแนวแกน ขนาด 2-7 มม. แสดงสัญญาณหยดน้ำมัน (oil droplet sign)
ต้อกระจก (Cataract): เกิดขึ้นเมื่อเลนติโคนัสดำเนินไป
การแตกของแคปซูลด้านหน้าเอง (Spontaneous anterior capsule rupture): พบได้น้อย แต่แคปซูลที่อ่อนแออาจแตกเอง ทำให้สารเลนส์รั่วเข้าสู่ช่องหน้าลูกตา3) พบบ่อยในชายหนุ่ม
ผลการตรวจจอตา
จอตาอักเสบแบบจุดและรอยด่าง (Punctate and blotchy retinopathy): การเปลี่ยนแปลงแบบเม็ดเล็กๆ สีขาวถึงเหลืองที่ชั้นผิว อาจมีสัญญาณรูปสี่เหลี่ยมขนมเปียกปูน (lozenge sign) ร่วมด้วย ไม่ส่งผลต่อความคมชัดของการมองเห็น
จอประสาทตาบางบริเวณขมับ: ยืนยันได้ด้วย OCT ไม่ส่งผลต่อการมองเห็น
รูที่จอประสาทตา: อาจเกิดรูที่จอประสาทตาแบบชั้นหรือทะลุทุกชั้น การตอบสนองต่อการผ่าตัดไม่ดี
อาการทางตาอื่นๆ ได้แก่:
ผลการตรวจทางคลินิกของไต ได้แก่ การแย่ลงของไมโครอัลบูมินูเรียและโปรตีนในปัสสาวะ และการบางลง หนาขึ้น และเป็นชั้นของเยื่อ basement membrane ของไต (แบบตะกร้าสาน) จากการตรวจชิ้นเนื้อไต 1).
จอประสาทตาเสื่อมแบบจุดและจุดด่าง และการบางลงของจอประสาทตาส่วนขมับไม่ส่งผลต่อการมองเห็น อย่างไรก็ตาม รูที่จอประสาทตาทำให้การมองเห็นส่วนกลางลดลง และการตอบสนองต่อการผ่าตัดก็ไม่ดี การมีจอประสาทตาเสื่อมเป็นปัจจัยพยากรณ์โรคที่บ่งชี้ถึงการดำเนินไปสู่ภาวะไตวายระยะแรก
สาเหตุของกลุ่มอาการอัลพอร์ตคือการกลายพันธุ์ในยีน COL4A3, COL4A4 และ COL4A5 ยีนเหล่านี้เข้ารหัสสาย α3, α4 และ α5 ของคอลลาเจนชนิดที่ 4
ยีน COL4A5 อยู่บนโครโมโซม X (Xq22) และประกอบด้วย 51 เอ็กซอน 6) ชนิดการกลายพันธุ์ที่พบบ่อยที่สุดคือการกลายพันธุ์แบบ missense (ประมาณ 38%) รองลงมาคือการกลายพันธุ์แบบ deletion (ประมาณ 15.9%) และการกลายพันธุ์แบบ splicing (ประมาณ 14.9%) 6) ในการทบทวนวรรณกรรมของผู้ป่วยจีนที่มี AS แบบถ่ายทอดทางโครโมโซม X ผู้ชายที่มีการกลายพันธุ์แบบ deletion มีสัดส่วนการดำเนินไปสู่ภาวะไตวายระยะสุดท้ายสูงกว่าการกลายพันธุ์แบบ missense (36.0% เทียบกับ 15.4%, P=0.041) 6).
ยีน COL4A3 อยู่บนโครโมโซมคู่ที่ 2 (2q36-37) และประกอบด้วย 52 เอ็กซอน 4) ในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์แบบ splicing ของ COL4A3 อายุเฉลี่ยที่เริ่มเกิดภาวะไตวายระยะสุดท้ายรายงานไว้ที่ 28 ปี 4) ในครอบครัวที่มีการแต่งงานในเครือญาติ พบการกลายพันธุ์แบบ homozygous แบบ autosomal recessive และมีกรณีที่ได้รับการยืนยันการข้ามเอ็กซอนและการขาดบางส่วนของโดเมนคอลลาเจนของสาย α3(IV) จากการทดลอง minigene 4)
ปัจจัยเสี่ยงเพียงอย่างเดียวคือการมีพ่อแม่ที่ป่วย การให้คำปรึกษาทางพันธุกรรมและการตรวจคัดกรองในครอบครัวมีความสำคัญ
แตกต่างกัน ในชนิดถ่ายทอดทางโครโมโซม X การกลายพันธุ์แบบ deletion ขนาดใหญ่, nonsense และ frameshift รุนแรงที่สุด โดยความเสี่ยงของภาวะไตวายระยะสุดท้ายก่อนอายุ 30 ปีสูงถึง 90% การกลายพันธุ์แบบ splicing ประมาณ 70% การกลายพันธุ์แบบ missense ประมาณ 50% 6) การกลายพันธุ์แบบ homozygous และ compound heterozygous ในชนิด autosomal recessive ก็มีแนวโน้มรุนแรงเช่นกัน 4)
หากพบสิ่งใดสิ่งหนึ่งต่อไปนี้ มีความเป็นไปได้สูงที่จะเป็นโรคอัลพอร์ต
การวินิจฉัยจะยืนยันโดยข้อใดข้อหนึ่งต่อไปนี้
| โรค | ความแตกต่างจากกลุ่มอาการอัลพอร์ต |
|---|---|
| โรคไตเยื่อฐานบาง | แทบไม่มีอาการแสดงนอกไต |
| โรคไต IgA | การย้อมอิมมูโนฟลูออเรสเซนต์พบการสะสมของ IgA |
| กลุ่มอาการเพียร์สัน | การกลายพันธุ์ของ LAMB2 รุนแรงกว่า |
กลุ่มอาการอัลพอร์ต (Alport syndrome) อาจถูกวินิจฉัยผิดว่าเป็นโรคไตอักเสบจากอิมมูโนโกลบูลินเอ (IgA nephropathy) 1) หญิงอายุ 50 ปีรายหนึ่งได้รับการรักษาเป็นโรคไตอักเสบจาก IgA เป็นเวลา 4 ปี แต่หลังจากการประเมินผลการตรวจด้วยกล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอนและประวัติครอบครัวอีกครั้ง เธอได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นกลุ่มอาการอัลพอร์ต 1) การซักประวัติครอบครัวอย่างละเอียดและการตรวจด้วยกล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอนมีความจำเป็นสำหรับการวินิจฉัยแยกโรค
ปัจจุบันยังไม่มีการรักษาที่หายขาดสำหรับกลุ่มอาการอัลพอร์ต การปกป้องไตด้วยยาที่ยับยั้งระบบเรนิน-แองจิโอเทนซินเป็นหลักสำคัญของการรักษา
สามารถคาดหวังการฟื้นฟูการมองเห็นที่ดีได้ผ่านการนำเลนส์ออกและการใส่เลนส์แก้วตาเทียมในกรณีเลนส์ตารูปกรวยด้านหน้าหรือต้อกระจก ในรายงานผู้ป่วย ได้รับการมองเห็นที่แก้ไขแล้วที่ 20/25 หรือดีกว่า 3) อย่างไรก็ตาม หากมีรูจอประสาทตาร่วมด้วย การฟื้นฟูการมองเห็นส่วนกลางจะเป็นเรื่องยาก
คอลลาเจนชนิดที่ 4 ประกอบด้วยสายอัลฟา 6 สาย (α1 ถึง α6) แต่ละสายอัลฟาประกอบด้วยสามโดเมน: โดเมน 7S ที่ปลายอะมิโน, โดเมนคอลลาเจนที่มีการซ้ำ Gly-X-Y ประมาณ 1,400 ครั้ง, และโดเมน NC1 ที่ปลายคาร์บอกซิล 6)
สาย α3(IV), α4(IV) และ α5(IV) รวมตัวกันภายในเอนโดพลาสมิกเรติคิวลัมเพื่อสร้างเฮเทอโรไตรเมอร์ α345(IV) 4) ไตรเมอร์นี้ถูกหลั่งเข้าสู่เยื่อฐานของ GBM, แคปซูลเลนส์, กระจกตา (เยื่อโบว์แมนและเดสเซเม็ท), หูชั้นใน (สไตรอาวาสคูลาริส), และจอประสาทตา (เยื่อลิมิตันส์ภายในและเยื่อบรูช)
เมื่อเกิดการกลายพันธุ์ที่ก่อโรคในยีนใดยีนหนึ่ง สายอัลฟาที่ผิดปกติจะยับยั้งการสร้างไตรเมอร์ ในหนูที่ถูกน็อกเอาต์ยีน COL4A3 พบว่าสาย α4 และ α5 หายไปในโกลเมอรูลัส 4) ในครอบครัวหนึ่ง การกลายพันธุ์แบบสไปซิงของ COL4A3 (c.687+1G>T) ทำให้เกิดการข้ามเอ็กซอน 12 ส่งผลให้เกิดการขาดกรดอะมิโน 14 ตัวและการสูญเสียบางส่วนของการซ้ำ Gly-X-Y ในโดเมนคอลลาเจน 4) การย้อมอิมมูโนฟลูออเรสเซนซ์แสดงให้เห็นการแสดงออกที่ลดลงของสาย α3, α4 และ α5 ทั้งหมด และการขาดบางส่วนใน GBM ของผู้ป่วย 4)
ในเยื่อฐานที่สูญเสียเครือข่าย α345(IV) จะมีเครือข่าย α1α1α2(IV) หลงเหลืออยู่แบบชดเชย เครือข่ายนี้มีความเสถียรทางโครงสร้างต่ำและเปราะบางต่อการเสียรูปทางชีวกลศาสตร์
Chen และคณะ (2025) รายงานครอบครัวที่มีการแต่งงานในเครือญาติซึ่งมีการกลายพันธุ์แบบ splicing (c.687+1G>T) ใน COL4A3 จากสมาชิกครอบครัว 22 คน หนึ่งคน (proband) เป็น homozygous สำหรับการกลายพันธุ์ และเก้าคนเป็น heterozygous ฟีโนไทป์ของพาหะ heterozygous มีตั้งแต่ไม่มีอาการจนถึงปัสสาวะเป็นเลือดระดับจุลทรรศน์ และมีความหลากหลายแม้ภายในครอบครัวเดียวกัน 4)
アルポート症候群の世代間伝達を予防する手段として、着床前遺伝学的検査（PGT-M）の応用が報告されている。
Huら（2021）は、XLAS家系において標的次世代シーケンサーとSNPハプロタイピングを組み合わせたPGT-Mを実施した。COL4A5のINDEL変異（c.349_359del / c.360_361insTGC）を有する母親から得た3胚のうち1胚が正常と判定され、移植後に健常な男児が出生した7)。
ASに対する遺伝子治療は前臨床段階にある。シャペロン療法や幹細胞治療など、新規治療法の開発が進められている。
Mismettiら（2022）は、アルポート症候群由来の慢性腎不全で透析中の48歳女性に転移性肺石灰化症を報告した。骨シンチグラフィで両肺のびまん性集積が認められ、29年間の経過観察で安定していた。慢性腎不全に伴う肺石灰化症はアルポート症候群患者でも発生しうることを示す初の報告である8)。
Liu และคณะ (2026) รายงานเด็กชายอายุ 4 ปีที่มีโรคถุงน้ำในไตชนิดถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมอลโดมิแนนต์ร่วมกับกลุ่มอาการอัลพอร์ต พบการกลายพันธุ์ที่ก่อโรคในยีน COL4A5 และความแปรผันที่ไม่ทราบนัยสำคัญในยีน PKD1 นี่เป็นกรณีที่พบร่วมกันได้ยาก โดยมีรายงานเพียง 4 รายในวรรณกรรม และการรวมกันของโรคทั้งสองอาจทำให้พยากรณ์โรคทางไตแย่ลง 5).
