晶状体表现
阿尔波特综合征
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是Alport综合征？
Section titled “1. 什么是Alport综合征？”Alport综合征（AS）是一种由编码IV型胶原α3、α4、α5链的基因（COL4A3、COL4A4、COL4A5）突变引起的遗传性基底膜疾病。1927年由A. Cecil Alport首次报道。
该综合征在儿童期发病，以慢性血尿为首发症状，以进行性肾损伤、感音神经性耳聋和眼部异常为三联征。估计患病率为每5万出生人口1例，突变频率估计为1/5,000至1/10,000 6)。约占儿童慢性肾病的3%，成人终末期肾衰竭的0.2% 1)。是仅次于常染色体显性多囊肾病的第二常见遗传性肾病 3)。
遗传方式分为三种类型。
| 遗传方式 | 频率 | 致病基因 |
|---|---|---|
| X连锁型（XLAS） | 约85% | COL4A5 |
| 常染色体隐性型（ARAS） | 约15% | COL4A3/COL4A4 |
| 常染色体显性型（ADAS） | 低于5% | COL4A3/COL4A4 |
下一代测序报告表明，常染色体显性型的发生率可能比以往估计的更高（20–30%）1)。
Q
阿尔波特综合征在男女之间严重程度不同吗？
A
在X连锁型中，男性（半合子）更容易出现重症，约90%在40岁前进展为终末期肾衰竭。而X连锁型女性（杂合子）病程多样，仅约12%进展为终末期肾衰竭。常染色体隐性型和常染色体显性型在男女中发病率和严重程度相同。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”本综合征的眼部症状缓慢进展。
全身症状包括以下内容。
- 慢性血尿：作为首发症状出现在儿童期。
- 水肿和高血压：伴随肾功能下降出现。
- 听力损失：高频双侧感音神经性听力损失从儿童后期到成年期逐渐进展。
眼部所见发生在含有异常IV型胶原蛋白的眼组织（晶状体囊、内界膜、布鲁赫膜、鲍曼膜、德斯密膜）中。在X连锁型男性中，约40%的儿童仅凭眼部所见即可诊断3)。
其他眼部表现包括以下内容。
- 后部多形性角膜营养不良：Descemet膜异常形成簇状或带状内皮小泡。
- 复发性角膜糜烂：由于Bowman层与上皮粘附不良所致。
- 青年性角膜弓：罕见的角膜表现之一。
腎臓の臨床所見として、微量アルブミン尿・蛋白尿の増悪、腎生検における糸球体基底膜（GBM）の菲薄化・肥厚・層状化（バスケットウィーブパターン）が特徴的である1)。
Q
網膜症が見つかった場合、視力に問題はあるか？
A
点状・斑点状網膜症と耳側黄斑菲薄化は視力に影響しない。ただし黄斑円孔は中心視力の低下を来し、手術への反応も不良である。網膜症の存在は早期腎不全への進行を示す予後因子となる。
3. 原因とリスク要因
Section titled “3. 原因とリスク要因”アルポート症候群の原因はCOL4A3・COL4A4・COL4A5遺伝子の変異である。これらの遺伝子はIV型コラーゲンのα3・α4・α5鎖をコードする。
COL4A5遺伝子はX染色体（Xq22）に位置し、51エクソンから構成される6)。変異の種類はミスセンス変異（約38%）が最多で、欠失変異（約15.9%）、スプライシング変異（約14.9%）が続く6)。中国人X連鎖型AS患者の文献レビューでは、欠失変異を有する男性はミスセンス変異に比べ末期腎不全に進行する割合が高い（36.0% vs 15.4%、P=0.041）6)。
COL4A3基因位于第2号染色体（2q36-37），由52个外显子组成4)。据报道，携带COL4A3剪接突变的患者终末期肾病的平均发病年龄为28岁4)。在近亲结婚家系中可见常染色体隐性纯合突变，有案例通过小基因实验证实了外显子跳跃和α3(IV)链胶原结构域的部分缺失4)。
唯一的风险因素是父母患病。遗传咨询和家系筛查非常重要。
Q
不同类型的基因突变严重程度是否不同？
A
不同。X连锁型中，大片段缺失、无义突变和移码突变最为严重，30岁前发生终末期肾病的风险达90%。剪接突变约为70%，错义突变约为50%6)。常染色体隐性纯合或复合杂合突变也容易导致重症4)。
4. 诊断和检查方法
Section titled “4. 诊断和检查方法”临床诊断标准
Section titled “临床诊断标准”如果出现以下任何一种情况，则很可能患有Alport综合征：
- 肾小球性血尿，有Alport综合征家族史，且无其他血尿原因
- 双侧高频感音神经性耳聋、前圆锥形晶状体或斑点状视网膜病变
- 肾小球基底膜中IV型胶原α5链缺失
- 尿检：微量白蛋白尿和蛋白尿的定量
- 听力检查：评估高频双侧感音神经性听力损失
- 眼科检查：裂隙灯显微镜检查（前圆锥晶状体的油滴征）、眼底检查（视网膜斑点）、OCT（颞侧黄斑变薄）
- 肾活检：肾小球基底膜超微结构（电镜下分层和篮网状图案）、IV型胶原免疫荧光染色
- 基因检测：确诊的金标准，具有高灵敏度和特异性 1)
通过以下任一方法可确诊：
- 层状肾小球基底膜（GBM）
- 鉴定出COL4A5突变
- 鉴定出两个COL4A3或COL4A4突变
| 疾病 | 与Alport综合征的区别 |
|---|---|
| 薄基底膜肾病 | 几乎无肾外表现 |
| IgA肾病 | 免疫荧光显示IgA沉积阳性 |
| 皮尔逊综合征 | LAMB2突变。病情更重。 |
Alport综合征有时会被误诊为IgA肾病1)。一名50岁女性曾作为IgA肾病治疗4年，但通过电镜结果和家族史的重新评估，最终诊断为Alport综合征1)。详细的家族史询问和电镜检查对鉴别诊断至关重要。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”肾脏保护治疗
Section titled “肾脏保护治疗”目前尚无根治Alport综合征的方法。肾素-血管紧张素系统抑制剂的肾脏保护是治疗的基石。
- ACE抑制剂：有效减少蛋白尿并延缓肾功能衰竭进展。当尿蛋白/肌酐比值>0.2时建议开始使用。一项多中心随机双盲III期试验证明了雷米普利在儿童中的安全性和有效性5)。
- ARB（血管紧张素受体阻滞剂）：作为ACE抑制剂的替代或联合用药。
- 肾移植：当进展至终末期肾衰竭时需要。Alport综合征患者的肾移植效果与其他疾病相当或更优3)。
- 白内障手术及人工晶状体植入：大多数伴有前圆锥形晶状体或白内障的患者最终需要此手术。对于脆弱的前囊膜，需谨慎进行连续环形撕囊（CCC）。飞秒激光辅助囊膜切开（FLACS）也被报道为安全技术。所有3例患者术后矫正视力均达到20/25或以上3)。
- 前囊破裂病例的处理：即使术前前囊已自发破裂，也可利用现有缺损植入人工晶状体3)。
- 角膜糜烂的治疗：眼罩、局部抗生素和镇痛药。严重角膜疾病需行角膜移植。
- 视网膜病变：点状和斑点状视网膜病变无需治疗。黄斑裂孔对手术治疗反应不佳。
听力损失的处理
Section titled “听力损失的处理”- 助听器：对感音神经性听力损失有效。
- 建议避免使用耳毒性药物和噪声暴露。
Q
眼科手术能恢复视力吗？
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”IV型胶原由6种α链（α1至α6）组成。每条α链包含三个区域：氨基末端的7S结构域、约1400个Gly-X-Y重复序列组成的胶原结构域，以及羧基末端的NC1结构域6)。
α3(IV)、α4(IV)和α5(IV)链在内质网中组装形成α345(IV)异源三聚体4)。该三聚体分泌到肾小球基底膜、晶状体囊、角膜（鲍曼膜和德斯密膜）、内耳（血管纹）和视网膜（内界膜和布鲁赫膜）的基底膜中。
基因突变的影响
Section titled “基因突变的影响”当任何一个基因发生致病突变时，异常的α链会抑制三聚体的形成。在COL4A3基因敲除小鼠中，肾小球中α4和α5链消失4)。在一个家系中，COL4A3的剪接突变（c.687+1G>T）导致外显子12跳跃，造成14个氨基酸缺失和胶原结构域中Gly-X-Y重复序列的部分丢失4)。免疫荧光染色显示，先证者肾小球基底膜中α3、α4和α5链的表达均降低并部分缺失4)。
受累基底膜的变化
Section titled “受累基底膜的变化”在α345(IV)网络消失的基底膜中，代偿性地残留α1α1α2(IV)网络。该网络结构稳定性差，易受生物力学应变的影响。
- 肾脏：肾小球基底膜出现层状化、增厚和变薄混合存在，导致肾小球滤过屏障破坏，出现血尿和蛋白尿。进行性炎症和纤维化导致肾衰竭1)。
- 晶状体：晶状体囊变薄并出现内部裂隙，调节时前表面中央曲率增大，形成前圆锥形晶状体，罕见情况下可导致前囊破裂3)。
- 视网膜：内界膜变薄导致营养输送障碍、废物排出障碍以及对玻璃体牵拉的脆弱性，形成视网膜斑点及黄斑裂孔。
- 内耳：柯蒂氏器中IV型胶原异常导致声音电信号传导障碍，引起感音神经性耳聋。
- 皮肤基底膜：α5(IV)链也存在于表皮基底膜中，XLAS患者的皮肤活检呈现镶嵌模式2)。罕见情况下，α5(IV)链的功能障碍可能导致基底膜带脆弱，从而可能促进大疱性类天疱疮的发生2)。
Chen等人（2025）报告了一个近亲结婚家系，该家系携带COL4A3的剪接突变（c.687+1G>T）。在22名家庭成员中，1名（先证者）为纯合突变，9名为杂合突变。杂合携带者的表型从无症状到镜下血尿不等，即使在同一家系内也表现出多样性4)。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”植入前遗传学检测（PGT-M）
Section titled “植入前遗传学检测（PGT-M）”植入前遗传学检测（PGT-M）已被报道为预防Alport综合征代际传播的一种手段。
Hu等人（2021）在一个XLAS家系中进行了结合靶向二代测序和SNP单倍型分析的PGT-M。从携带COL4A5 INDEL突变（c.349_359del / c.360_361insTGC）的母亲获得的三个胚胎中，一个被判定为正常，移植后一名健康男婴出生7)。
AS的基因治疗处于临床前阶段。伴侣疗法和干细胞治疗等新疗法的开发正在进行中。
并发症的新见解
Section titled “并发症的新见解”Mismetti等人（2022）报告了一名因Alport综合征导致慢性肾衰竭而接受透析的48岁女性出现转移性肺钙化。骨显像显示双肺弥漫性摄取，在29年的随访中保持稳定。这是首次报告表明慢性肾衰竭相关的肺钙化也可能发生在Alport综合征患者中8)。
Liu等人（2026）报告了一名4岁男童，合并常染色体显性多囊肾病和Alport综合征。鉴定出COL4A5的致病性变异和PKD1的VUS。这是文献中仅报道4例的罕见合并病例，两种疾病合并可能恶化肾脏预后5)。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Rahimzadeh H, Ajlou S, Nili F, Razeghi E. Alport syndrome misdiagnosed with IgA nephropathy from familial history: a case report and brief review. BMC Nephrol. 2023;24:97.
- Yamawaki M, Katayama K, Fujimoto M, et al. Bullous pemphigoid in X-linked Alport syndrome. Intern Med. 2023;62:2375-2379.
- Gouws D, van der Westhuizen DP, Stuart KV. Bilateral anterior lens capsule rupture in Alport syndrome: case series and literature review. Digit J Ophthalmol. 2024;30:56-60.
- Chen D, Zhang L, Rao J, et al. Effects of a novel COL4A3 homozygous/heterozygous splicing mutation on the mild phenotype in a family with autosomal recessive Alport syndrome and a literature review. Mol Genet Genomic Med. 2025;13:e70053.
- Liu R, Liu F. Coincidence of autosomal dominant polycystic kidney disease and Alport syndrome: a case report and literature review. CEN Case Rep. 2026;15:24.
- Gong WY, Liu FN, Yin LH, Zhang J. Novel mutations of COL4A5 identified in Chinese families with X-linked Alport syndrome and literature review. Biomed Res Int. 2021;2021:6664973.
- Hu X, Zhang J, Lv Y, et al. Preimplantation genetic testing prevented intergenerational transmission of X-linked Alport syndrome. Kidney Dis. 2021;7:514-520.
- Mismetti V, Perquis MP, Hamdi L, Froudarakis ME, Vergnon JM. Pulmonary calcinosis associated with Alport syndrome. Respir Med Case Rep. 2022;39:101727.