马凡综合征与眼部并发症

一目了然的要点

本疾病的要点

• 马凡综合征（MFS）是由FBN1基因突变引起的常染色体显性遗传性全身结缔组织疾病，患病率为1/3000至1/5000。
• 约60%的患者出现晶状体异位。异位方向多为上方或上颞侧，这对于与同型胱氨酸尿症（下方异位）的鉴别很重要。
• 缩瞳下容易漏诊晶状体异位，散瞳下裂隙灯显微镜检查是必需的。
• 高比例合并轴性近视（高度近视）、孔源性视网膜脱离（8-38%）、青光眼（30-35%）和白内障（比一般人群早10-20年）。
• 影响生命预后的最重要并发症是主动脉夹层，与心血管科的协作不可或缺。
• 治疗采用屈光矫正、晶状体摘除术、玻璃体手术和抗青光眼治疗相结合的多学科方法。
• 早期散瞳下定期检查以及从儿童期开始的屈光矫正预防弱视，决定视力预后。

1. 什么是马凡综合征？

马凡综合征（MFS）是由原纤维蛋白-1（FBN1）基因突变引起的常染色体显性遗传性全身结缔组织疾病。由于细胞外基质脆弱，导致心血管系统（主动脉瘤/夹层）、骨骼系统（高身材、蜘蛛指、脊柱侧弯）和眼科系统（晶状体异位、近视、视网膜脱离、青光眼）的多器官损害。

患病率估计为1/3000至1/5000，¹⁾ 全球约为每10万人20例。²⁾ 存在地区差异：北爱尔兰每10万人1.5例（1958年），苏格兰每10万人6.8例，丹麦每10万人4.6例（1997年）。²⁾

虽然为常染色体显性遗传，但约25%的病例由新生突变引起，即使无家族史也可能发病。¹⁾ 同一家系内严重程度不同（表现度可变）是其特点。

眼科方面，约60%的病例出现晶状体异位，高度近视、视网膜脱离、青光眼和白内障的风险也很高。影响生命预后的最重要并发症是主动脉夹层，与心血管科的协作不可或缺。

Q 马凡综合征是一种什么样的疾病？

A

马凡综合征是由FBN1基因突变引起的常染色体显性遗传性结缔组织疾病，发病率为每3000至5000人中有1人。¹⁾ 除主动脉瘤/夹层、身材高大、蜘蛛样指等全身症状外，约60%的患者出现晶状体异位，并且近视、视网膜脱离、青光眼和白内障的风险也很高。约25%的患者由新生突变引起。

2. 主要症状和临床所见

自觉症状

• 视力下降：由高度近视或晶状体异位引起的屈光变化和不规则散光所致。
• 飞蚊症：可能作为视网膜格子样变性或视网膜脱离的前兆出现。
• 闪光感：伴随视网膜牵拉或裂孔形成出现。
• 突发性视野缺损：视网膜脱离发作时出现。
• 眼痛/头痛：由晶状体前房脱位引起的眼压升高，或青光眼急性发作时发生。

临床所见

晶状体异位

频率：约60%的患者出现。是马凡综合征最重要的眼科表现。

异位方向：多为上方或上颞侧（与同型半胱氨酸尿症的下方异位形成对比）。

半脱位：部分Zinn小带断裂。可能伴有虹膜震颤。

完全脱位：晶状体移入玻璃体腔或前房。前房脱位可导致角膜混浊和眼压升高。

注意点：缩瞳下可能漏诊脱位，因此必须在散瞳下进行裂隙灯显微镜检查。晶状体形态异常可表现为球形晶状体。

近视与视网膜疾病

轴性近视：常表现为高度近视。有报告称92%的患者近视度数低于10 D。⁴⁾

视网膜格子样变性：易发生于视网膜周边部，是孔源性视网膜脱离（RRD）的诱因。

孔源性视网膜脱离：晶状体偏位患者的发病率为8%~38%。¹⁾ 也有双眼发病的报道。¹⁾

发病年龄：很多病例接近成年，需要长期随访。

青光眼

频率：约30%~35%的MFS患者一生中会罹患青光眼。¹⁾

类型：包括开角型青光眼、色素性青光眼和晶状体源性青光眼。

新生儿期发病也有报道，可能需要早期使用β受体阻滞剂治疗。¹⁾

其他眼部并发症

白内障：比一般人群早10~20年发生。¹⁾ 可能在40岁前发病。

巨角膜：罕见。

缺损：有报道与Zinn小带异常相关的晶状体缺损。¹⁾

斜视：约19%的MFS患者出现（高于一般人群的3%~5%）。⁷⁾

全身表现

眼科医生应掌握的主要全身表现如下。

系统	主要表现
骨骼系统	高身材、蜘蛛指（趾）、脊柱侧弯、高腭弓
心血管系统	主动脉瘤、主动脉夹层（影响生命预后）、二尖瓣脱垂
呼吸系统	自发性气胸
皮肤	皮肤萎缩纹

关于性别差异，有报告称男性身高、体重、主动脉根部扩张更显著（92.1%），而女性二尖瓣脱垂（65.0%）、蜘蛛指（54.2%）、脊柱侧弯（60.4%）更显著。¹⁾

Q 马凡综合征的晶状体向哪个方向脱位？

A

多为向上方或上颞侧脱位。这是与同型半胱氨酸尿症（多为下方脱位）和Weill-Marchesani综合征（多为下方脱位）的重要鉴别点。缩瞳时难以发现，因此必须在散瞳下进行裂隙灯显微镜检查。

3. 病因与风险因素

马凡综合征的致病基因是FBN1（15号染色体长臂15q21.1），编码原纤维蛋白-1。原纤维蛋白-1是微纤维的主要结构蛋白，对维持Zinn小带（睫状小带）的结构至关重要。

突变型原纤维蛋白抑制正常原纤维蛋白的多聚化（显性负效应）。此外，FBN1突变导致TGF-β信号增强，引起结缔组织重塑异常。³⁾

遗传方式为常染色体显性遗传，但约25%的病例由新生突变引起。¹⁾ 由于表现度差异，同一家族内严重程度也可能不同。新生儿型马凡综合征（neonatal MFS）是最严重的类型，多器官快速进展。

遗传咨询

由于常染色体显性遗传，患者子女的遗传概率为50%。需要注意的是，约25%的病例由新生突变引起，因此即使没有家族史也可能发病。建议进行遗传咨询，必要时进行基因检测。

4. 诊断与检查方法

修订版Ghent标准（2010年）

马凡综合征的临床诊断国际通用修订版Ghent标准（2010年）。³⁾

• 确诊（无家族史）：主动脉根部扩张（Z评分≥2）与晶状体异位共存，或确认FBN1突变加主动脉根部扩张
• 确诊（有家族史）：诊断阈值设定较低
• 系统评分：蜘蛛指（腕征、拇指征）、脊柱侧弯、高腭弓、气胸、硬脑膜扩张等计分；≥7分表示全身受累

如果确认FBN1突变，仅主动脉根部扩张即可诊断。

眼科检查

• 散瞳下裂隙灯显微镜检查：确认晶状体位置、小带状态和虹膜震颤。最重要。缩瞳下可能漏诊晶状体异位，因此必须在散瞳下进行。
• 眼底检查：评估是否存在视网膜格子样变性、视网膜裂孔和视网膜脱离。
• 眼压测量：检查是否合并青光眼。
• 眼轴长度测量：评估轴性近视。眼轴延长是MFS的特征性表现之一。⁸⁾
• 屈光检查：评估并矫正高度近视和不规则散光。

鉴别诊断

以下列出晶状体偏位的主要鉴别疾病。

疾病	体型	晶状体偏位方向	遗传方式	其他特征
马凡综合征	高身材、蜘蛛样指	向上、颞上侧	AD（FBN1）	主动脉瘤
同型半胱氨酸尿症	身材高大	向下和鼻下方	AR	智力障碍、血栓、尿同型半胱氨酸升高
Weill-Marchesani综合征	身材矮小、短指	向下	AD/AR	球形晶状体、闭角型青光眼
Ehlers-Danlos综合征	关节过度活动	不定	AD/AR	皮肤过度伸展、血管脆弱

Q 马凡综合征如何诊断？

A

根据修订版Ghent标准（2010年）进行临床诊断。³⁾ 主动脉根部扩张（Z评分≥2）和晶状体异位同时存在即可确诊。眼科方面，在散瞳下通过裂隙灯显微镜评估晶状体位置和Zinn小带。FBN1基因检测也有助于确诊。

5. 标准治疗方法

眼科管理的基本原则

从儿童期开始终身定期进行散瞳眼科检查。通过屈光矫正（眼镜或隐形眼镜）处理高度近视和不规则散光，在儿童中早期干预对预防弱视很重要。92%的患者通过眼镜进行屈光矫正管理。⁴⁾

晶状体异位的治疗

轻度异位采用保守治疗（屈光矫正）。但仅保守治疗有导致永久性功能性弱视的风险。⁴⁾

严重异位（累及视轴）或前房脱位导致角膜混浊、眼压升高时，需行晶状体摘除术。年轻患者手术风险高，需谨慎判断适应症。

主要手术方法：

• 经睫状体扁平部晶状体切除术（pars plana lensectomy）+ 前部玻璃体切除术：标准术式。¹⁾
• 巩膜固定型IOL：年轻患者虹膜伸展性高，术后易发生瞳孔夹持，需注意。
• CTR（囊袋张力环）：有助于囊袋稳定。
• 飞秒激光辅助白内障手术：已有用于Zinn小带脆弱病例的报道。¹⁾

术后结果：多篇报道显示PPV+晶状体切除术后BCVA达到20/30至20/40。¹⁾

青光眼的治疗

• 药物治疗：β受体阻滞剂（倍他洛尔、噻吗洛尔）、碳酸酐酶抑制剂、溴莫尼定等。新生儿期出现眼压升高的病例，使用β受体阻滞剂倍他洛尔进行管理（例如：右眼30 mmHg、左眼40 mmHg）。¹⁾
• 毛果芸香碱（缩瞳药）的注意事项：可引起Zinn小带松弛，因此需要谨慎给药。¹⁾
• 手术治疗：对于控制不良的病例，考虑小梁切除术等。

视网膜脱离的治疗

• 玻璃体切除术（PPV）：联合硅油填充、眼内激光光凝。¹⁾
• 巩膜扣带术：适用于晶状体完好且存在前方裂孔的病例。
• 手术成功率据报道为86%。¹⁾
• 巩膜薄、缩瞳倾向、多发裂孔是使手术困难的因素。¹⁾
• 预防性激光光凝：对视网膜格子样变性考虑适应症。

眼科管理的治疗流程

1. 散瞳下眼科检查（每年1～2次，从儿童期开始）
2. 屈光矫正（配镜，必要时使用隐形眼镜）
3. 晶状体严重偏位 → 晶状体摘除术±IOL巩膜内固定
4. 视网膜格子样变性 → 考虑预防性激光光凝
5. 视网膜脱离 → PPV或巩膜扣带术
6. 青光眼 → 滴眼治疗；效果不佳时手术
7. 转诊至心内科（定期评估主动脉根部）

全身管理的重要性

主动脉夹层是最重要的危及生命的并发症，必须与心内科协作。使用β受体阻滞剂（如阿替洛尔）或ARB预防主动脉扩张。建议避免接触性运动等剧烈活动。妊娠和分娩会增加主动脉夹层风险，需特别注意。

Q 晶状体脱位何时需要手术？

A

当晶状体脱位影响视轴导致明显视力障碍，或前房脱位导致角膜混浊、眼压升高时，需手术。年轻患者手术风险（如瞳孔夹持）较高，需谨慎判断。标准术式为经睫状体扁平部晶状体切除术，术后预期最佳矫正视力为20/30至20/40。¹⁾

6. 病理生理学与详细发病机制

马凡综合征的病理生理学通过从FBN1突变导致fibrillin-1蛋白异常开始的多步骤机制来理解。

Fibrillin-1与微纤维异常

Fibrillin-1是微纤维的主要结构蛋白。突变型fibrillin抑制正常fibrillin的多聚化（显性负效应）。微纤维是Zinn小带（睫状小带）的主要成分，因此其脆弱化导致晶状体脱位。

非色素睫状上皮细胞是fibrillin-1的主要产生细胞，直接影响Zinn小带。³⁾

TGF-β信号增强

FBN1突变降低了隔离TGF-β的能力，导致信号增强。这引起结缔组织重塑异常，导致主动脉壁脆弱、骨骼异常和眼组织异常。³⁾

Zinn小带 → 晶状体脱位

通路：FBN1突变 → fibrillin-1异常 → 微纤维脆弱 → Zinn小带断裂 → 晶状体半脱位（常向上方、颞上侧）→ 进展为完全脱位

临床意义：部分断裂仅导致半脱位，但完全断裂会使晶状体移至玻璃体腔或前房。

巩膜/眼轴 → 近视/视网膜脱离

通路：原纤维蛋白-1也分布于巩膜 → 巩膜变薄和扩张 → 眼轴延长 → 轴性近视 → 视网膜变薄 → 格子样变性 → 孔源性视网膜脱离

临床意义：高度近视的发生和视网膜脱离风险的增加是相互关联的。

青光眼的发病机制

多种机制，包括Zinn小带异常、房角结构改变和晶状体相关机制，共同导致青光眼风险增加。原纤维蛋白-1也存在于房角的小梁网中，其异常被认为会导致房水流出受阻。

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7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

致患者：请务必阅读

以下内容目前处于研究阶段或临床试验中，并非一般医院可提供的标准治疗。这是面向专业人士的关于未来医疗发展的参考信息。

长期眼部并发症的随访研究

Sandvik等人（2019）对马凡综合征患者进行了10年随访研究，详细报告了晶状体脱位和视网膜脱离的长期进展模式。⁵⁾ 显示了长期随访的重要性。

晶状体手术的并发症风险因素

Fan等人（2014）报告了晶状体切除-玻璃体切除术后并发症的风险因素（年龄、是否植入IOL等）。⁶⁾ 研究表明，是否植入IOL会影响术后病程。

新手术技术的报告

已有报道同时进行PPV+硅油填充+后房型虹膜夹持IOL植入术来同时处理视网膜脱离和无晶状体眼。¹⁾ 此外，有报道在Zinn小带脆弱病例中应用飞秒激光辅助白内障手术，术后最佳矫正视力达到20/20至20/25。¹⁾

TGF-β信号调控与基因治疗展望

由于TGF-β信号增强是病理核心，ARB（血管紧张素II受体拮抗剂）氯沙坦抑制主动脉扩张的临床试验正在进行中。³⁾ 其在眼科领域的应用以及向基因治疗的拓展是未来的课题。

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8. 参考文献

1. Adji AS, Billah A, Fadila F, et al. A systematic review of case series of Marfan syndrome: ocular findings and complications. 2025.

2. Groth KA, Hove H, Kyhl K, et al. Prevalence, incidence, and age at diagnosis in Marfan syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2015;10:36.

3. Milewicz DM, Braverman AC, De Backer J, et al. Marfan syndrome. Nat Rev Dis Primers. 2021;7:24.

4. Esfandiari H, Ansari S, Mohammad-Rabei H, Mets M. Management strategies of ocular abnormalities in patients with Marfan syndrome: current perspective. J Ophthalmic Vis Res. 2019;14(1):36-42.

5. Sandvik GF, Vanem TT, Rand-Hendriksen S, et al. Ten-year reinvestigation of ocular manifestations in Marfan syndrome. Clin Exp Ophthalmol. 2019;47(2):212-218.

6. Fan F, Luo Y, Liu X, et al. Risk factors for postoperative complications in lensectomy-vitrectomy with or without intraocular lens placement in ectopia lentis associated with Marfan syndrome. Br J Ophthalmol. 2014;98(10):1338-1342.

7. Akram H, Aragon-Martin JA, Chandra A. Marfan syndrome and the eye clinic: from diagnosis to management. Ther Adv Rare Dis. 2021;2:26330040211055738.

8. Gehle P, Goergen B, Pilger D, et al. Biometric and structural ocular manifestations of Marfan syndrome. PLoS One. 2017;12(9):e0183370.