Le syndrome de Marfan (MFS) est une maladie systémique du tissu conjonctif héréditaire autosomique dominante due à une mutation du gène de la fibrilline-1 (FBN1). La fragilité de la matrice extracellulaire entraîne des atteintes multiviscérales : cardiovasculaires (anévrisme aortique, dissection), squelettiques (grande taille, arachnodactylie, scoliose) et ophtalmologiques (ectopie du cristallin, myopie, décollement de rétine, glaucome).
La prévalence est estimée à 1 personne sur 3 000 à 5 000, 1) et dans le monde, environ 20 personnes pour 100 000. 2) En Irlande du Nord, elle était de 1,5 pour 100 000 (1958), en Écosse de 6,8 pour 100 000, et au Danemark de 4,6 pour 100 000 (1997), montrant des variations régionales. 2)
Bien qu’il s’agisse d’une maladie autosomique dominante, environ 25 % des cas sont dus à des mutations de novo, et la maladie peut survenir même en l’absence d’antécédents familiaux. 1) Une expressivité variable au sein d’une même famille est caractéristique.
Sur le plan ophtalmologique, environ 60 % des cas présentent une ectopie du cristallin, avec un risque élevé de myopie forte, de décollement de rétine, de glaucome et de cataracte. La complication la plus importante affectant le pronostic vital est la dissection aortique, et la collaboration avec un cardiologue est indispensable.
QQu'est-ce que le syndrome de Marfan ?
A
Le syndrome de Marfan est une maladie héréditaire du tissu conjonctif, transmise sur le mode autosomique dominant, due à une mutation du gène FBN1. Sa fréquence est d’environ 1 personne sur 3 000 à 5 000. 1) Outre les symptômes systémiques tels que l’anévrisme et la dissection aortiques, la grande taille et l’arachnodactylie, environ 60 % des patients présentent une ectopie du cristallin, avec un risque accru de myopie, de décollement de rétine, de glaucome et de cataracte. Environ 25 % des cas sont dus à une mutation de novo.
Baisse de l’acuité visuelle : due à une myopie forte ou à des variations de réfraction et un astigmatisme irrégulier causés par l’ectopie du cristallin.
Myodésopsies : peuvent apparaître comme un signe précurseur de dégénérescence rétinienne en palissade ou de décollement de rétine.
Phosphènes : apparaissent en raison d’une traction rétinienne ou de la formation d’une déchirure rétinienne.
Déficit visuel brutal : apparaît lors d’un décollement de rétine.
Douleur oculaire et céphalées : surviennent en cas d’augmentation de la pression intraoculaire due à une luxation du cristallin dans la chambre antérieure, ou lors d’une crise aiguë de glaucome.
Fréquence : présente chez environ 60 % des patients. C’est le signe ophtalmologique le plus important du syndrome de Marfan.
Direction de l’ectopie : le plus souvent vers le haut ou en haut et en dehors (contrairement à l’homocystinurie où l’ectopie est vers le bas).
Subluxation : rupture partielle des zonules de Zinn. Peut s’accompagner d’iridodonèse.
Luxation complète : le cristallin se déplace dans la cavité vitréenne ou la chambre antérieure. La luxation dans la chambre antérieure entraîne une opacité cornéenne et une augmentation de la pression intraoculaire.
Point important : Sous myosis, une luxation peut passer inaperçue, donc un examen à la lampe à fente sous mydriase est indispensable. Une anomalie de forme du cristallin, comme un cristallin sphérique, peut également survenir.
Myopie et maladies rétiniennes
Myopie axile : Une myopie forte est fréquente. Selon des rapports, 92 % des cas présentent une myopie inférieure à 10 D. 4)
Dégénérescence en lattice rétinienne : Elle survient facilement dans la périphérie rétinienne et constitue un facteur prédisposant au décollement de rétine rhegmatogène (RRD).
Décollement de rétine rhegmatogène : L’incidence chez les patients présentant une ectopie du cristallin est de 8 à 38 %. 1) Des cas bilatéraux ont également été rapportés. 1)
Âge d’apparition : De nombreux cas surviennent à l’âge adulte, et un suivi à long terme est nécessaire.
Glaucome
Fréquence : Environ 30 à 35 % des patients atteints de SPM développent un glaucome au cours de leur vie. 1)
Types : Il existe un glaucome à angle ouvert, un glaucome pigmentaire et un glaucome d’origine cristallinienne.
Des cas néonatals ont également été rapportés, et une prise en charge précoce par bêta-bloquants peut être nécessaire. 1)
Autres complications oculaires
Cataracte : Elle a tendance à survenir 10 à 20 ans plus tôt que dans la population générale. 1) Elle peut apparaître avant 40 ans.
Les principaux signes systémiques que l’ophtalmologiste doit connaître sont les suivants.
Système
Principaux signes
Squelettique
Grande taille, arachnodactylie, scoliose, voûte palatine haute
Cardiovasculaire
Anévrisme aortique, dissection aortique (affecte le pronostic vital), prolapsus de la valve mitrale
Respiratoire
Pneumothorax spontané
Peau
Vergetures cutanées
En ce qui concerne les différences entre les sexes, il a été rapporté que les hommes présentent une taille, un poids et une dilatation de la racine aortique plus marqués (92,1 %), tandis que les femmes présentent plus fréquemment un prolapsus de la valve mitrale (65,0 %), une arachnodactylie (54,2 %) et une scoliose (60,4 %). 1)
QDans quelle direction le cristallin se déplace-t-il dans le syndrome de Marfan ?
A
Le déplacement est le plus souvent vers le haut ou vers le haut et le côté temporal. C’est un point important pour différencier le syndrome de Marfan de l’homocystinurie (déplacement vers le bas fréquent) et du syndrome de Weill-Marchesani (déplacement vers le bas fréquent). Il est difficile à détecter sous myosis, donc un examen à la lampe à fente sous dilatation pupillaire est essentiel.
Le gène responsable du syndrome de Marfan est FBN1 (localisé sur le bras long du chromosome 15, 15q21.1), qui code la fibrilline-1. La fibrilline-1 est une protéine majeure des microfibrilles, essentielle au maintien de la structure de la zonule de Zinn (zonule ciliaire).
La fibrilline mutée inhibe la formation de multimères de fibrilline normale (effet dominant négatif). De plus, les mutations de FBN1 entraînent une augmentation de la signalisation TGF-β, provoquant un remodelage anormal du tissu conjonctif. 3)
Le mode de transmission est autosomique dominant, mais environ 25 % des cas sont dus à des mutations de novo. 1) En raison de l’expressivité variable, la sévérité peut différer au sein d’une même famille. Le syndrome de Marfan néonatal est la forme la plus sévère, avec une progression rapide dans plusieurs organes.
Les critères de Ghent révisés (2010) sont utilisés internationalement pour le diagnostic clinique du syndrome de Marfan. 3)
Diagnostic certain (sans antécédents familiaux) : coexistence d’une dilatation de la racine aortique (Z-score ≥ 2) et d’une ectopie du cristallin, ou confirmation d’une mutation FBN1 associée à une dilatation de la racine aortique
Diagnostic certain (avec antécédents familiaux) : le seuil diagnostique est plus bas
Score systémique : évaluation de l’arachnodactylie (signe du poignet et du pouce), scoliose, palais ogival, pneumothorax, ectasie durale, etc., avec un score ≥ 7 indiquant une atteinte systémique
Si une mutation FBN1 est confirmée, une dilatation de la racine aortique seule suffit au diagnostic.
Examen à la lampe à fente sous dilatation pupillaire : vérification de la position du cristallin, de l’état de la zonule de Zinn et de l’iridodonésis. Essentiel. Sous myosis, une ectopie du cristallin peut être négligée, donc l’examen doit impérativement être réalisé sous dilatation.
Examen du fond d’œil : évaluer la présence de dégénérescence en lattice, de déchirure rétinienne et de décollement de la rétine.
Déficience intellectuelle, thrombose, augmentation de l’homocystine urinaire
Syndrome de Weill-Marchesani
Petite taille, brachydactylie
Inférieur
AD/AR
Lentille sphérique, glaucome à angle fermé
Syndrome d’Ehlers-Danlos
Hypermobilité articulaire
Variable
AD/AR
Hyperextensibilité cutanée, fragilité vasculaire
QComment le syndrome de Marfan est-il diagnostiqué ?
A
Le diagnostic clinique repose sur les critères de Ghent révisés (2010). 3) La coexistence d’une dilatation de la racine aortique (Z-score ≥ 2) et d’une ectopie du cristallin confirme le diagnostic. En ophtalmologie, la position du cristallin et les zonules de Zinn sont évaluées par examen à la lampe à fente sous dilatation. Le test génétique FBN1 est également utile pour le diagnostic définitif.
Des examens ophtalmologiques réguliers sous dilatation sont effectués de l’enfance à l’âge adulte. La correction de la forte myopie et de l’astigmatisme irrégulier par lunettes ou lentilles de contact est réalisée, et une intervention précoce est importante chez les enfants pour prévenir l’amblyopie. 92 % des patients sont gérés par correction optique avec lunettes. 4)
En cas de déplacement léger, une prise en charge conservatrice (correction optique) est effectuée. Cependant, la prise en charge conservatrice seule comporte un risque d’amblyopie fonctionnelle permanente. 4)
En cas de déplacement sévère (impliquant l’axe visuel) ou de luxation dans la chambre antérieure entraînant une opacité cornéenne ou une augmentation de la pression intraoculaire, une extraction du cristallin est indiquée. Chez les jeunes patients, le risque chirurgical est élevé, donc l’indication est évaluée avec prudence.
Principales méthodes chirurgicales :
Lensectomie pars plana + vitrectomie antérieure : technique standard. 1)
IOL à fixation sclérale : chez les jeunes patients, l’extensibilité irienne est élevée, ce qui peut entraîner une capture pupillaire postopératoire.
CTR (capsular tension ring) : utile pour stabiliser le sac capsulaire.
Chirurgie de la cataracte assistée par laser femtoseconde : son application chez les patients présentant une fragilité zonulaire a été rapportée. 1)
Plusieurs rapports font état d’une BCVA de 20/30 à 20/40 après PPV + lensectomie. 1)
Traitement médicamenteux : bêta-bloquants (bétaxolol, timolol), inhibiteurs de l’anhydrase carbonique, brimonidine, etc. Chez les nouveau-nés présentant une élévation de la pression intraoculaire, une gestion par bêta-bloquant bétaxolol est effectuée (ex. : 30 mmHg à droite, 40 mmHg à gauche). 1)
Précautions concernant la pilocarpine (myotique) : elle provoque un relâchement de la zonule de Zinn, nécessitant une administration prudente. 1)
Traitement chirurgical : en cas de mauvais contrôle, envisager une trabéculectomie, etc.
Examen ophtalmologique sous dilatation (1 à 2 fois par an, dès l’enfance)
Correction de la réfraction (prescription de lunettes, lentilles de contact si nécessaire)
Luxation sévère du cristallin → extraction du cristallin ± fixation sclérale de l’IOL
Dégénérescence en palissade de la rétine → envisager une photocoagulation laser prophylactique
Décollement de la rétine → PPV ou cerclage scléral
Glaucome → traitement par collyre, chirurgie si inefficace
Orientation vers un cardiologue (évaluation régulière de la racine aortique)
QQuand opérer une ectopie du cristallin ?
A
L’indication chirurgicale est posée lorsque l’ectopie du cristallin obstrue l’axe visuel et entraîne une baisse d’acuité visuelle significative, ou en cas de luxation dans la chambre antérieure provoquant une opacité cornéenne ou une augmentation de la pression intraoculaire. Chez les jeunes patients, le risque chirurgical (comme la capture pupillaire) est élevé, la décision doit être prudente. La chirurgie standard est la vitrectomie par la pars plana avec extraction du cristallin, et une meilleure acuité visuelle corrigée de 20/30 à 20/40 peut être attendue après l’opération. 1)
La physiopathologie du syndrome de Marfan est comprise comme un processus en plusieurs étapes débutant par une anomalie de la fibrilline-1 due à une mutation du gène FBN1.
Anomalies de la fibrilline-1 et des microfibrilles
La fibrilline-1 est la principale protéine constitutive des microfibrilles. La fibrilline mutée inhibe la polymérisation de la fibrilline normale (effet dominant négatif). Les microfibrilles sont un composant majeur de la zonule de Zinn (zonule ciliaire), ce qui entraîne un affaiblissement de la zonule et conduit à l’ectopie du cristallin.
Les cellules de l’épithélium ciliaire non pigmenté (NPCE) sont les principales productrices de fibrilline-1, ce qui est directement lié à l’impact sur la zonule de Zinn. 3)
Les mutations de FBN1 réduisent la capacité de séquestration du TGF-β, entraînant une augmentation de la signalisation. Cela provoque un remodelage anormal du tissu conjonctif, conduisant à un affaiblissement de la paroi aortique, des anomalies squelettiques et des anomalies oculaires. 3)
Zonule de Zinn → Ectopie du cristallin
Voie : Mutation FBN1 → Anomalie de la fibrilline-1 → Fragilité des microfibrilles → Rupture de la zonule de Zinn → Subluxation du cristallin (souvent vers le haut et en temporal) → Luxation complète en cas de progression
Signification clinique : En cas de rupture partielle, il ne se produit qu’une subluxation, mais une rupture complète entraîne le déplacement du cristallin dans la cavité vitréenne ou la chambre antérieure.
Sclère/axe oculaire → Myopie/décollement de la rétine
Voie : La fibrilline-1 est également présente dans la sclère → amincissement et dilatation de la sclère → allongement de l’axe oculaire → myopie axiale → amincissement rétinien → dégénérescence en lattice → décollement de rétine rhegmatogène
Signification clinique : Le développement d’une myopie forte et l’augmentation du risque de décollement de la rétine se produisent de manière concomitante.
Plusieurs mécanismes, notamment des anomalies de la zonule de Zinn, des modifications de l’angle et des mécanismes d’origine cristallinienne, contribuent à l’augmentation du risque de glaucome. La fibrilline-1 est également présente dans le trabéculum de l’angle, et son anomalie est considérée comme provoquant une obstruction de l’écoulement de l’humeur aqueuse.
7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports en phase de recherche)
Sandvik et al. (2019) ont rapporté en détail les schémas de progression à long terme de l’ectopie du cristallin et du décollement de la rétine dans une étude de suivi de 10 ans chez des patients atteints du syndrome de Marfan. 5) L’importance d’un suivi à long terme est démontrée.
Facteurs de risque de complications dans la chirurgie du cristallin
Fan et al. (2014) ont rapporté les facteurs de risque de complications après lensectomie-vitrectomie (âge, présence ou non d’implantation d’IOL, etc.). 6) Il est montré que la présence ou non d’une IOL influence l’évolution postopératoire.
Pour la gestion simultanée du décollement de la rétine et de l’aphakie, la PPV + tamponnement à l’huile de silicone + implantation simultanée d’un IOL à griffe irienne rétropupillaire a été rapportée. 1) De plus, l’application de la chirurgie de la cataracte assistée par laser femtoseconde pour les cas de fragilité des zonules de Zinn a été rapportée, avec des cas où une BCVA postopératoire de 20/20 à 20/25 a été atteinte. 1)
Perspectives sur le contrôle de la signalisation TGF-β et la thérapie génique
Étant donné que l’augmentation de la signalisation TGF-β est au cœur de la pathologie, un essai clinique sur l’effet inhibiteur de la dilatation aortique du losartan, un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA), est en cours. 3) L’application au domaine ophtalmique et le développement vers la thérapie génique sont des défis futurs.
Adji AS, Billah A, Fadila F, et al. A systematic review of case series of Marfan syndrome: ocular findings and complications. 2025.
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Milewicz DM, Braverman AC, De Backer J, et al. Marfan syndrome. Nat Rev Dis Primers. 2021;7:24.
Esfandiari H, Ansari S, Mohammad-Rabei H, Mets M. Management strategies of ocular abnormalities in patients with Marfan syndrome: current perspective. J Ophthalmic Vis Res. 2019;14(1):36-42.
Sandvik GF, Vanem TT, Rand-Hendriksen S, et al. Ten-year reinvestigation of ocular manifestations in Marfan syndrome. Clin Exp Ophthalmol. 2019;47(2):212-218.
Fan F, Luo Y, Liu X, et al. Risk factors for postoperative complications in lensectomy-vitrectomy with or without intraocular lens placement in ectopia lentis associated with Marfan syndrome. Br J Ophthalmol. 2014;98(10):1338-1342.
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