Синдром Марфана (MFS) — это аутосомно-доминантное наследственное системное заболевание соединительной ткани, вызванное мутацией гена фибриллина-1 (FBN1). Хрупкость внеклеточного матрикса приводит к мультиорганному поражению: сердечно-сосудистая система (аневризма/расслоение аорты), скелет (высокий рост, арахнодактилия, сколиоз) и офтальмологическая система (эктопия хрусталика, миопия, отслойка сетчатки, глаукома).
Распространенность оценивается как 1 на 3000–5000, 1) в мире около 20 на 100 000. 2) В Северной Ирландии она составляла 1,5 на 100 000 (1958), в Шотландии — 6,8 на 100 000, в Дании — 4,6 на 100 000 (1997), что указывает на региональные различия. 2)
Хотя наследование аутосомно-доминантное, около 25% случаев обусловлены новыми мутациями (de novo), и заболевание может возникнуть даже при отсутствии семейного анамнеза. 1) Характерна вариабельная экспрессивность в пределах одной семьи.
Офтальмологически примерно в 60% случаев возникает эктопия хрусталика, также высок риск высокой миопии, отслойки сетчатки, глаукомы и катаракты. Наиболее важным осложнением, влияющим на жизненный прогноз, является расслоение аорты; необходимо сотрудничество с кардиологом.
QЧто такое синдром Марфана?
A
Синдром Марфана — это аутосомно-доминантное наследственное заболевание соединительной ткани, вызванное мутацией гена FBN1, встречающееся с частотой 1 на 3000–5000 человек. 1) Помимо системных проявлений, таких как аневризма/расслоение аорты, высокий рост, арахнодактилия, примерно у 60% пациентов развивается эктопия хрусталика, а также повышен риск миопии, отслойки сетчатки, глаукомы и катаракты. Около 25% случаев обусловлены de novo мутациями.
Снижение остроты зрения: обусловлено высокой миопией или изменениями рефракции и неправильным астигматизмом вследствие эктопии хрусталика.
Плавающие помутнения (мушки): могут появляться как предвестник решетчатой дистрофии сетчатки или отслойки сетчатки.
Фотопсии (вспышки света): возникают из-за тракции сетчатки или образования разрыва.
Внезапный дефект поля зрения: появляется при отслойке сетчатки.
Боль в глазу и головная боль: возникают при повышении внутриглазного давления вследствие вывиха хрусталика в переднюю камеру или при остром приступе глаукомы.
Частота: встречается примерно у 60% пациентов. Наиболее важный офтальмологический признак синдрома Марфана.
Направление эктопии: чаще всего вверх или вверх-кнаружи (в отличие от гомоцистинурии, где эктопия направлена вниз).
Подвывих: частичный разрыв цинновых связок. Может сопровождаться иридодонезом (дрожанием радужки).
Полный вывих: хрусталик смещается в стекловидное тело или переднюю камеру. При вывихе в переднюю камеру возникает помутнение роговицы и повышение внутриглазного давления.
Важное замечание: При миозе вывих хрусталика может быть пропущен, поэтому обязательна биомикроскопия с расширенным зрачком. Аномалия формы хрусталика может проявляться в виде сферического хрусталика.
Миопия и заболевания сетчатки
Осевая миопия: Часто наблюдается высокая миопия. Согласно сообщениям, у 92% пациентов миопия менее 10 D. 4)
Решетчатая дистрофия сетчатки: Часто возникает на периферии сетчатки и является предрасполагающим фактором к регматогенной отслойке сетчатки (RRD).
Регматогенная отслойка сетчатки: Частота у пациентов с эктопией хрусталика составляет 8–38%. 1) Сообщается также о двустороннем возникновении. 1)
Возраст начала: Многие случаи возникают во взрослом возрасте, необходимо длительное наблюдение.
Глаукома
Частота: Примерно у 30–35% пациентов с MFS в течение жизни развивается глаукома. 1)
Типы: Открытоугольная глаукома, пигментная глаукома и хрусталиковая глаукома.
Сообщается также о случаях в неонатальном периоде, которые могут потребовать раннего лечения бета-блокаторами. 1)
Другие глазные осложнения
Катаракта: Имеет тенденцию развиваться на 10–20 лет раньше, чем в общей популяции. 1) Может возникнуть до 40 лет.
Мегалокорнеа: Наблюдается редко.
Колобома: Сообщается о колобоме хрусталика, связанной с аномалией цинновой связки. 1)
Косоглазие: Наблюдается примерно у 19% пациентов с MFS (выше, чем 3–5% в общей популяции). 7)
Что касается половых различий, сообщается, что у мужчин более выражены рост, вес и дилатация корня аорты (92,1%), тогда как у женщин чаще встречаются пролапс митрального клапана (65,0%), арахнодактилия (54,2%) и сколиоз (60,4%). 1)
QВ каком направлении смещается хрусталик при синдроме Марфана?
A
Смещение чаще всего происходит вверх или вверх-височную сторону. Это важный дифференциальный признак от гомоцистинурии (часто смещение вниз) и синдрома Вейля-Маркезани (часто смещение вниз). При миозе смещение трудно обнаружить, поэтому обязательна биомикроскопия с расширенным зрачком.
Ген, ответственный за синдром Марфана, — FBN1 (расположен на длинном плече хромосомы 15, 15q21.1), который кодирует фибриллин-1. Фибриллин-1 является основным структурным белком микрофибрилл и необходим для поддержания структуры цинновой связки (ресничного пояска).
Мутантный фибриллин ингибирует образование мультимеров нормального фибриллина (доминантно-негативный эффект). Кроме того, мутации FBN1 вызывают усиление сигнализации TGF-β, что приводит к аномальному ремоделированию соединительной ткани. 3)
Тип наследования — аутосомно-доминантный, однако около 25% случаев обусловлены de novo мутациями. 1) Из-за вариабельной экспрессивности тяжесть заболевания может различаться даже в пределах одной семьи. Неонатальный синдром Марфана (neonatal MFS) является наиболее тяжелой формой с быстрым прогрессированием в нескольких органах.
Биомикроскопия с расширенным зрачком : проверка положения хрусталика, состояния цинновой связки и иридодонеза. Наиболее важно. При суженном зрачке эктопия хрусталика может быть пропущена, поэтому исследование обязательно должно проводиться с расширенным зрачком.
Исследование глазного дна: оценка наличия решетчатой дистрофии, разрыва сетчатки и отслойки сетчатки.
Измерение внутриглазного давления: проверка на сопутствующую глаукому.
Измерение длины оси глаза: оценка осевой миопии. Удлинение глазной оси является одним из характерных признаков MFS. 8)
Рефракционное исследование: оценка и коррекция высокой миопии и неправильного астигматизма.
Основные дифференциальные заболевания, проявляющиеся эктопией хрусталика, перечислены ниже.
Заболевание
Телосложение
Направление эктопии хрусталика
Тип наследования
Другие особенности
Синдром Марфана
Высокий рост, арахнодактилия
Вверх, вверх-висок
АД (FBN1)
Аневризма аорты
Гомоцистинурия
Высокий рост
Нижний и нижненосовой
АР
Умственная отсталость, тромбоз, повышение гомоцистина в моче
Синдром Вейля-Маркезани
Низкий рост, брахидактилия
Нижний
АД/АР
Сферофакия, закрытоугольная глаукома
Синдром Элерса-Данлоса
Гипермобильность суставов
Неопределенный
АД/АР
Гиперрастяжимость кожи, хрупкость сосудов
QКак диагностируется синдром Марфана?
A
Клинический диагноз ставится на основе пересмотренных Гентских критериев (2010). 3) Сочетание дилатации корня аорты (Z-показатель ≥2) и эктопии хрусталика подтверждает диагноз. Офтальмологически положение хрусталика и цинновы связки оцениваются с помощью щелевой лампы под мидриазом. Генетическое тестирование FBN1 также полезно для окончательного диагноза.
Регулярные офтальмологические осмотры под мидриазом проводятся с детства на протяжении всей жизни. Проводится коррекция высокой миопии и неправильного астигматизма с помощью очков или контактных линз, а у детей важна ранняя интервенция для профилактики амблиопии. 92% пациентов лечатся с помощью очковой коррекции. 4)
При легком смещении проводится консервативное ведение (коррекция рефракции). Однако только консервативное ведение несет риск перманентной функциональной амблиопии. 4)
При выраженном смещении (затрагивающем зрительную ось) или вывихе в переднюю камеру с помутнением роговицы или повышением внутриглазного давления показана экстракция хрусталика. У молодых пациентов риск операции высок, поэтому показания оцениваются осторожно.
Медикаментозное лечение: бета-блокаторы (бетаксолол, тимолол), ингибиторы карбоангидразы, бримонидин и др. У новорожденных с повышением внутриглазного давления проводится лечение бета-блокатором бетаксололом (например, правый глаз 30 мм рт. ст., левый 40 мм рт. ст.). 1)
Меры предосторожности при применении пилокарпина (миотика): он вызывает расслабление цинновой связки, поэтому требуется осторожное введение. 1)
Хирургическое лечение: при плохом контроле рассматривается трабекулэктомия и др.
Отслойка сетчатки → PPV или склеральное пломбирование
Глаукома → лечение глазными каплями, при неэффективности — хирургия
Направление к кардиологу (регулярная оценка корня аорты)
QКогда оперировать эктопию хрусталика?
A
Показанием к операции является эктопия хрусталика, перекрывающая зрительную ось и вызывающая значительное снижение остроты зрения, или вывих в переднюю камеру, приводящий к помутнению роговицы или повышению внутриглазного давления. У молодых пациентов риск операции (например, ущемление зрачка) высок, поэтому решение принимается с осторожностью. Стандартной операцией является витрэктомия через pars plana с ленсэктомией, после операции можно ожидать максимально корригированную остроту зрения 20/30–20/40. 1)
Фибриллин-1 является основным структурным белком микрофибрилл. Мутантный фибриллин ингибирует полимеризацию нормального фибриллина (доминантно-негативный эффект). Микрофибриллы являются основным компонентом цинновой связки (ресничной связки), поэтому происходит ослабление цинновой связки, что приводит к эктопии хрусталика.
Клетки непигментированного ресничного эпителия (NPCE) являются основными продуцентами фибриллина-1, что напрямую связано с воздействием на циннову связку. 3)
Мутации FBN1 снижают способность секвестрировать TGF-β, что приводит к усилению сигнализации. Это вызывает аномальное ремоделирование соединительной ткани, приводящее к ослаблению стенки аорты, скелетным аномалиям и аномалиям глаз. 3)
Циннова связка → Эктопия хрусталика
Путь: Мутация FBN1 → Аномалия фибриллина-1 → Слабость микрофибрилл → Разрыв цинновой связки → Подвывих хрусталика (часто вверх и вверх-височную сторону) → При прогрессировании полный вывих
Клиническое значение : При частичном разрыве происходит только подвывих, но полный разрыв приводит к смещению хрусталика в стекловидную полость или переднюю камеру.
Склера/глазная ось → Миопия/отслойка сетчатки
Путь : Фибриллин-1 также распределяется в склере → истончение и расширение склеры → удлинение глазной оси → осевая миопия → истончение сетчатки → решетчатая дегенерация → регматогенная отслойка сетчатки
Клиническое значение : Развитие высокой миопии и повышение риска отслойки сетчатки происходят одновременно.
Несколько механизмов, включая аномалии цинновой связки, изменения структуры угла и хрусталиковые механизмы, способствуют повышению риска глаукомы. Фибриллин-1 также присутствует в трабекулярной сети угла, и его аномалия считается причиной нарушения оттока водянистой влаги.
7. Новейшие исследования и перспективы на будущее (отчеты на стадии исследований)
Fan и соавт. (2014) сообщили о факторах риска осложнений после ленсэктомии-витрэктомии (возраст, наличие или отсутствие имплантации ИОЛ и др.). 6) Показано, что наличие или отсутствие ИОЛ влияет на послеоперационное течение.
Для одновременного лечения отслойки сетчатки и афакии сообщалось о ППВ + тампонаде силиконовым маслом + одновременной имплантации ретропупиллярной ИОЛ с фиксацией к радужке. 1) Также сообщалось о применении фемтосекундной лазерной ассистенции при катарактальной хирургии в случаях слабости цинновых связок, при этом в некоторых случаях послеоперационная острота зрения с коррекцией (BCVA) достигала 20/20–20/25. 1)
Перспективы контроля сигнального пути TGF-β и генной терапии
Поскольку усиление сигнального пути TGF-β является центральным в патогенезе, проводится клиническое исследование эффекта подавления расширения аорты лозартаном, блокатором рецепторов ангиотензина II (БРА). 3) Применение в офтальмологии и развитие в направлении генной терапии являются задачами на будущее.
Adji AS, Billah A, Fadila F, et al. A systematic review of case series of Marfan syndrome: ocular findings and complications. 2025.
Groth KA, Hove H, Kyhl K, et al. Prevalence, incidence, and age at diagnosis in Marfan syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2015;10:36.
Milewicz DM, Braverman AC, De Backer J, et al. Marfan syndrome. Nat Rev Dis Primers. 2021;7:24.
Esfandiari H, Ansari S, Mohammad-Rabei H, Mets M. Management strategies of ocular abnormalities in patients with Marfan syndrome: current perspective. J Ophthalmic Vis Res. 2019;14(1):36-42.
Sandvik GF, Vanem TT, Rand-Hendriksen S, et al. Ten-year reinvestigation of ocular manifestations in Marfan syndrome. Clin Exp Ophthalmol. 2019;47(2):212-218.
Fan F, Luo Y, Liu X, et al. Risk factors for postoperative complications in lensectomy-vitrectomy with or without intraocular lens placement in ectopia lentis associated with Marfan syndrome. Br J Ophthalmol. 2014;98(10):1338-1342.
Akram H, Aragon-Martin JA, Chandra A. Marfan syndrome and the eye clinic: from diagnosis to management. Ther Adv Rare Dis. 2021;2:26330040211055738.
Gehle P, Goergen B, Pilger D, et al. Biometric and structural ocular manifestations of Marfan syndrome. PLoS One. 2017;12(9):e0183370.
Скопируйте текст статьи и вставьте его в выбранный ИИ-ассистент.
Статья скопирована в буфер обмена
Откройте ИИ-ассистент ниже и вставьте скопированный текст в чат.
