Sindrom Marfan dan Komplikasi Mata

Poin Penting Sekilas

Ringkasan Penyakit

• Sindrom Marfan (MFS) adalah penyakit jaringan ikat sistemik autosomal dominan akibat mutasi gen FBN1, dengan prevalensi 1 dari 3000-5000 orang.
• Sekitar 60% pasien mengalami ektopia lentis. Arah dislokasi sering ke atas atau ke atas-temporal, penting untuk membedakan dari homosistinuria (dislokasi ke bawah).
• Ektopia lentis mudah terlewatkan saat miosis, sehingga pemeriksaan slit-lamp dengan midriasis sangat penting.
• Angka kejadian tinggi untuk miopia aksial (miopia tinggi), ablasi retina regmatogenosa (8-38%), glaukoma (30-35%), dan katarak (10-20 tahun lebih awal dari biasanya).
• Komplikasi paling penting yang mempengaruhi prognosis hidup adalah diseksi aorta, dan kolaborasi dengan kardiolog sangat penting.
• Pengobatan melibatkan pendekatan multidisiplin yang menggabungkan koreksi refraksi, ekstraksi lensa, vitrektomi, dan terapi antiglaukoma.
• Pemeriksaan rutin dengan midriasis sejak dini dan koreksi refraksi pada masa kanak-kanak untuk mencegah ambliopia menentukan prognosis visual.

1. Apa itu Sindrom Marfan

Sindrom Marfan (MFS) adalah penyakit jaringan ikat sistemik autosomal dominan akibat mutasi gen fibrillin-1 (FBN1). Kerapuhan matriks ekstraseluler menyebabkan gangguan multi-organ: kardiovaskular (aneurisma aorta/diseksi), skeletal (tubuh tinggi, arachnodaktili, skoliosis), dan okular (ektopia lentis, miopia, ablasi retina, glaukoma).

Prevalensi 1 dari 3000-5000 orang, ¹⁾ dan diperkirakan sekitar 20 per 100.000 orang secara global. ²⁾ Terdapat variasi regional: di Irlandia Utara 1,5 per 100.000 (1958), Skotlandia 6,8 per 100.000, Denmark 4,6 per 100.000 (1997). ²⁾

Meskipun autosomal dominan, sekitar 25% kasus disebabkan oleh mutasi baru (de novo) dan dapat terjadi tanpa riwayat keluarga. ¹⁾ Ditandai dengan variabilitas keparahan dalam keluarga yang sama (ekspresivitas variabel).

Secara oftalmologis, sekitar 60% kasus mengalami ektopia lentis, dan risiko miopia tinggi, ablasi retina, glaukoma, dan katarak juga tinggi. Komplikasi paling penting yang mempengaruhi prognosis hidup adalah diseksi aorta, dan kolaborasi dengan kardiolog sangat penting.

Q Apa itu sindrom Marfan?

A

Penyakit jaringan ikat herediter autosomal dominan akibat mutasi gen FBN1, dengan frekuensi 1 dari 3.000–5.000 orang. ¹⁾ Selain aneurisma aorta, diseksi aorta, tinggi badan berlebih, dan arachnodaktili, sekitar 60% mengalami ektopia lentis, dengan risiko tinggi miopia, ablasi retina, glaukoma, dan katarak. Sekitar 25% kasus disebabkan mutasi de novo.

2. Gejala Utama dan Temuan Klinis

Gejala Subjektif

• Penurunan visus: Akibat miopia tinggi atau perubahan refraksi dan astigmatisma ireguler karena ektopia lentis.
• Floater: Dapat muncul sebagai tanda awal degenerasi lattice retina atau ablasi retina.
• Fotopsia: Terjadi akibat traksi retina atau pembentukan robekan.
• Defek lapang pandang mendadak: Muncul saat ablasi retina terjadi.
• Nyeri mata dan sakit kepala: Akibat peningkatan tekanan intraokular karena dislokasi lensa ke bilik anterior, atau saat serangan glaukoma akut.

Temuan Klinis

Ektopia Lentis

Frekuensi: Terjadi pada sekitar 60% kasus. Temuan oftalmologis terpenting pada sindrom Marfan.

Arah dislokasi: Sering ke superior atau superotemporal (berlawanan dengan homosistinuria yang ke inferior).

Subluksasi: Ruptur parsial zonula Zinn. Kadang disertai iridodonesis.

Dislokasi total: Lensa berpindah ke rongga vitreus atau bilik anterior. Dislokasi anterior menyebabkan kekeruhan kornea dan peningkatan tekanan intraokular.

Catatan penting: Kemungkinan terlewatnya dislokasi pada miosis, sehingga pemeriksaan slit-lamp dengan midriasis sangat penting. Kelainan bentuk lensa dapat berupa lensa sferofakia.

Miopia dan Penyakit Retina

Miopia aksial: Sering menunjukkan miopia tinggi. Dilaporkan 92% memiliki miopia kurang dari 10 D. ⁴⁾

Degenerasi lattice retina: Sering terjadi di perifer retina, menjadi faktor predisposisi ablasi retina regmatogen (RRD).

Ablasi retina regmatogen: Insidensi pada pasien dengan ektopia lentis adalah 8–38%. ¹⁾ Kejadian bilateral juga dilaporkan. ¹⁾

Usia onset: Banyak yang mendekati dewasa, memerlukan observasi jangka panjang.

Glaukoma

Frekuensi: Sekitar 30–35% pasien MFS mengalami glaukoma seumur hidup. ¹⁾

Jenis: Termasuk glaukoma sudut terbuka, glaukoma pigmenter, dan glaukoma lens-induced.

Kasus onset neonatal juga dilaporkan, mungkin memerlukan tata laksana dini dengan beta-blocker. ¹⁾

Komplikasi Mata Lainnya

Katarak: Cenderung terjadi 10–20 tahun lebih awal dibanding populasi umum. ¹⁾ Dapat terjadi sebelum usia 40 tahun.

Megalokornea: Jarang ditemukan.

Koloboma: Koloboma lensa terkait kelainan zonula Zinn telah dilaporkan. ¹⁾

Strabismus: Ditemukan pada sekitar 19% pasien MFS (lebih tinggi dibanding 3–5% pada populasi umum). ⁷⁾

Temuan Sistemik

Berikut adalah temuan sistemik utama yang harus diketahui oleh dokter mata.

Sistem	Temuan Utama
Skeletal	Tinggi badan berlebih, araknodaktili, skoliosis, palatum tinggi
Kardiovaskular	Aneurisma aorta, diseksi aorta (mempengaruhi prognosis hidup), prolaps katup mitral
Respirasi	Pneumotoraks spontan
Kulit	Striae kulit

Mengenai perbedaan jenis kelamin, dilaporkan bahwa pria memiliki tinggi badan, berat badan, dan dilatasi akar aorta yang lebih menonjol (92,1%), sedangkan wanita memiliki prolaps katup mitral (65,0%), araknodaktili (54,2%), dan skoliosis (60,4%) yang lebih menonjol. ¹⁾

Q Ke arah mana lensa mengalami dislokasi pada sindrom Marfan?

A

Seringkali dislokasi ke arah superior atau superior-temporal. Ini merupakan poin diferensiasi penting dari homosistinuria (sering dislokasi ke bawah) dan sindrom Weill-Marchesani (sering dislokasi ke bawah). Sulit ditemukan pada miosis, sehingga pemeriksaan slit-lamp dengan midriasis sangat penting.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Gen penyebab sindrom Marfan adalah FBN1 (lengan panjang kromosom 15, 15q21.1), yang mengkode fibrillin-1. Fibrillin-1 adalah protein struktural utama dari mikrofibril, dan penting untuk mempertahankan struktur zonula Zinn (zonula siliaris).

Fibrillin mutan menghambat pembentukan multimer fibrillin normal (efek dominan negatif). Selain itu, mutasi FBN1 menyebabkan peningkatan sinyal TGF-β, yang mengakibatkan remodeling jaringan ikat abnormal. ³⁾

Pola pewarisan adalah autosomal dominan, tetapi sekitar 25% kasus disebabkan oleh mutasi de novo. ¹⁾ Karena ekspresivitas variabel, terdapat perbedaan tingkat keparahan bahkan dalam keluarga yang sama. Sindrom Marfan neonatal adalah bentuk paling parah, dengan perkembangan cepat di banyak organ.

Tentang Konseling Genetik

Karena pewarisan autosomal dominan, probabilitas penurunan penyakit kepada anak adalah 50%. Perlu diperhatikan bahwa sekitar 25% kasus disebabkan oleh mutasi de novo, sehingga penyakit dapat terjadi tanpa riwayat keluarga. Konseling genetik dan pemeriksaan genetik jika diperlukan dianjurkan.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Kriteria Ghent Revisi (2010)

Untuk diagnosis klinis sindrom Marfan, Kriteria Ghent Revisi (2010) digunakan secara internasional. ³⁾

• Diagnosis pasti (tanpa riwayat keluarga): Adanya dilatasi akar aorta (Z-score ≥2) dan ektopia lentis secara bersamaan, atau konfirmasi mutasi FBN1 dengan dilatasi akar aorta
• Diagnosis pasti (dengan riwayat keluarga): Ambang diagnosis ditetapkan lebih rendah
• Skor sistemik: Poin diberikan untuk tanda-tanda seperti arachnodaktili (tanda pergelangan tangan/ibu jari), skoliosis, palatum tinggi, pneumotoraks, ektasia dural, dll., dan skor ≥7 dianggap sebagai keterlibatan sistemik

Jika mutasi FBN1 telah dikonfirmasi, diagnosis dapat ditegakkan hanya dengan dilatasi akar aorta.

Pemeriksaan Oftalmologi

• Pemeriksaan slit-lamp dengan midriasis: Untuk mengevaluasi posisi lensa, kondisi zonula, dan iridodonesis. Paling penting. Ektopia lentis dapat terlewatkan jika dilakukan dengan miosis, oleh karena itu harus selalu dilakukan dengan midriasis.
• Pemeriksaan fundus: Mengevaluasi adanya degenerasi lattice retina, robekan retina, dan ablasi retina.
• Pengukuran tekanan intraokular: Memeriksa adanya glaukoma komorbid.
• Pengukuran panjang aksial: Evaluasi miopia aksial. Pemanjangan panjang aksial merupakan salah satu temuan karakteristik MFS. ⁸⁾
• Pemeriksaan refraksi: Evaluasi dan koreksi miopia tinggi dan astigmatisme ireguler.

Diagnosis Banding

Berikut adalah penyakit diferensial utama yang menunjukkan dislokasi lensa.

Penyakit	Habitus tubuh	Arah dislokasi lensa	Pola pewarisan	Karakteristik lain
Sindrom Marfan	Tinggi badan, arachnodactyly	Atas, atas-temporal	AD (FBN1)	Aneurisma aorta
Homosistinuria	Tinggi badan	Bawah-hidung bawah	AR	Gangguan intelektual, trombosis, peningkatan homosistin urin
Sindrom Weill-Marchesani	Perawakan pendek, brakidaktili	Bawah	AD/AR	Lensa sferofakia, glaukoma sudut tertutup
Sindrom Ehlers-Danlos	Hipermobilitas sendi	Tidak tentu	AD/AR	Hiperekstensibilitas kulit, kerapuhan pembuluh darah

Q Bagaimana sindrom Marfan didiagnosis?

A

Diagnosis klinis didasarkan pada kriteria Ghent yang direvisi (2010). ³⁾ Jika dilatasi akar aorta (Z-score ≥2) dan ektopia lentis hadir bersamaan, diagnosis dikonfirmasi. Secara oftalmologis, posisi lensa dan zonula Zinn dievaluasi dengan slit-lamp setelah dilatasi pupil. Tes genetik FBN1 juga berguna untuk konfirmasi.

5. Terapi Standar

Prinsip Dasar Manajemen Oftalmologi

Pemeriksaan oftalmologi rutin dengan dilatasi pupil harus dilakukan sejak masa kanak-kanak dan seumur hidup. Koreksi refraksi (kacamata atau lensa kontak) untuk miopia tinggi dan astigmatisma ireguler, dan intervensi dini penting pada anak-anak untuk mencegah ambliopia. 92% kasus dikelola dengan kacamata. ⁴⁾

Pengobatan Ektopia Lentis

Pada dislokasi ringan, dilakukan manajemen konservatif (koreksi refraksi). Namun, manajemen konservatif saja berisiko menyebabkan ambliopia fungsional permanen. ⁴⁾

Pada dislokasi berat (mengenai sumbu visual) atau dislokasi anterior yang menyebabkan kekeruhan kornea atau peningkatan tekanan intraokular, dilakukan lensektomi. Pada pasien muda, risiko operasi tinggi, sehingga indikasi harus dipertimbangkan dengan hati-hati.

Metode operasi utama:

• Lensektomi pars plana + vitrektomi anterior: Prosedur standar. ¹⁾
• IOL fiksasi sklera: Pada pasien muda, iris sangat ekstensibel, sehingga risiko jebakan pupil pascaoperasi tinggi.
• Capsular tension ring (CTR): Berguna untuk stabilisasi kapsul.
• Operasi katarak dengan bantuan laser femtosecond: Telah dilaporkan digunakan pada kasus zonula Zinn yang rapuh. ¹⁾

Hasil pascaoperasi: Beberapa laporan menunjukkan pencapaian BCVA 20/30 hingga 20/40 setelah PPV + lensektomi. ¹⁾

Pengobatan Glaukoma

• Terapi obat: Beta-blocker (betaxolol, timolol), inhibitor karbonat anhidrase, brimonidin. Pada kasus dengan peningkatan tekanan intraokular pada periode neonatal, dilakukan manajemen dengan beta-blocker betaxolol (contoh: kanan 30 mmHg, kiri 40 mmHg). ¹⁾
• Perhatian pilokarpin (miotik): Harus diberikan hati-hati karena menyebabkan relaksasi zonula Zinn. ¹⁾
• Terapi bedah: Pada kasus yang tidak terkontrol, pertimbangkan trabekulektomi.

Terapi Ablasi Retina

• Vitrektomi (PPV): Dilakukan dengan tamponade minyak silikon dan fotokoagulasi laser endo. ¹⁾
• Operasi buckling sklera: Dipilih pada kasus dengan lensa masih jernih dan terdapat robekan anterior.
• Tingkat keberhasilan operasi dilaporkan 86%. ¹⁾
• Sklera tipis, kecenderungan miosis, dan robekan multipel merupakan faktor yang mempersulit operasi. ¹⁾
• Fotokoagulasi laser profilaksis: Dipertimbangkan untuk degenerasi lattice retina.

Alur Terapi Manajemen Mata

1. Pemeriksaan mata dengan dilatasi (1-2 kali setahun, sejak masa kanak-kanak)
2. Koreksi refraksi (resep kacamata, lensa kontak jika perlu)
3. Dislokasi lensa berat → Ektomi lensa ± fiksasi IOL intrakleral
4. Degenerasi lattice retina → Pertimbangkan fotokoagulasi laser profilaksis
5. Ablasi retina → PPV atau buckling sklera
6. Glaukoma → terapi tetes mata, jika tidak membaik dilakukan operasi
7. Rujukan ke kardiologi (evaluasi rutin akar aorta)

Pentingnya Manajemen Sistemik

Diseksi aorta merupakan komplikasi paling penting yang terkait dengan prognosis hidup, dan kolaborasi dengan kardiologi sangat penting. Pemberian beta-blocker (misalnya atenolol) atau ARB untuk pencegahan dilatasi aorta. Olahraga kontak dan aktivitas berat lainnya disarankan untuk dihindari. Risiko diseksi aorta meningkat selama kehamilan dan persalinan, sehingga diperlukan perhatian khusus.

Q Kapan operasi dilakukan untuk ektopia lentis?

A

Operasi diindikasikan jika ektopia lentis menyebabkan gangguan penglihatan yang signifikan karena mengenai sumbu visual, atau jika terjadi dislokasi ke bilik anterior yang menyebabkan kekeruhan kornea atau peningkatan tekanan intraokular. Pada pasien muda, risiko operasi (seperti jebakan pupil) tinggi, sehingga keputusan harus diambil dengan hati-hati. Operasi standar adalah lensektomi pars plana, dan diharapkan BCVA 20/30 hingga 20/40 pasca operasi. ¹⁾

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terperinci

Patofisiologi sindrom Marfan dipahami melalui mekanisme bertahap yang dimulai dari abnormalitas protein fibrillin-1 akibat mutasi FBN1.

Abnormalitas Fibrillin-1 dan Mikrofibril

Fibrillin-1 adalah protein penyusun utama mikrofibril, dan fibrillin mutan menghambat pembentukan polimer fibrillin normal (efek dominan negatif). Karena mikrofibril merupakan komponen utama zonula Zinn (zonula siliaris), kelemahannya menyebabkan ektopia lentis.

Sel epitel siliaris non-pigmen (NPCE) merupakan penghasil utama fibrillin-1, dan terkait langsung dengan pengaruhnya pada zonula Zinn. ³⁾

Peningkatan Sinyal TGF-β

Mutasi FBN1 menurunkan kemampuan sekuestrasi TGF-β, menyebabkan peningkatan sinyal. Hal ini mengakibatkan remodeling jaringan ikat abnormal, yang menyebabkan kelemahan dinding aorta, kelainan skeletal, dan kelainan jaringan mata. ³⁾

Zonula Zinn → Ektopia Lentis

Jalur: Mutasi FBN1 → Abnormalitas fibrillin-1 → Kelemahan mikrofibril → Ruptur zonula Zinn → Subluksasi lensa (sering ke atas atau temporal atas) → Dislokasi total seiring perkembangan.

Signifikansi Klinis: Pada robekan parsial, subluksasi terjadi, tetapi robekan lengkap menyebabkan pergerakan lensa ke dalam rongga vitreus atau bilik mata depan.

Sklera dan sumbu mata → Miopia dan ablasi retina

Jalur: Fibrillin-1 juga terdistribusi di sklera → penipisan dan dilatasi sklera → pemanjangan sumbu aksial → miopia aksial → penipisan retina → degenerasi lattice → ablasi retina regmatogen

Signifikansi Klinis: Terjadinya miopia tinggi dan peningkatan risiko ablasi retina saling terkait.

Mekanisme Terjadinya Glaukoma

Beberapa mekanisme berkontribusi pada peningkatan risiko glaukoma, termasuk kelainan zonula Zinn, perubahan struktur sudut bilik mata depan, dan mekanisme yang terkait dengan lensa. Fibrillin-1 juga terdapat di trabekular meshwork sudut, dan kelainannya diduga menyebabkan gangguan drainase humor akuos.

---

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Untuk Pasien: Harap Dibaca

Konten berikut masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi bagi para profesional mengenai perkembangan medis di masa depan.

Studi Tindak Lanjut Jangka Panjang Komplikasi Mata

Dalam studi tindak lanjut 10 tahun pada pasien sindrom Marfan oleh Sandvik dkk. (2019), pola perkembangan jangka panjang ektopia lentis dan ablasi retina dilaporkan secara rinci. ⁵⁾ Pentingnya tindak lanjut jangka panjang telah ditunjukkan.

Faktor Risiko Komplikasi pada Operasi Lensa

Fan dkk. (2014) melaporkan faktor risiko komplikasi setelah lensektomi-vitrektomi (seperti usia dan ada tidaknya implantasi IOL). ⁶⁾ Ada tidaknya implantasi IOL terbukti mempengaruhi perjalanan pasca operasi.

Laporan Teknik Bedah Baru

Penanaman IOL penjepit iris retropupillary bersamaan dengan PPV dan tamponade minyak silikon telah dilaporkan sebagai manajemen simultan ablasi retina dan afakia. ¹⁾ Selain itu, penerapan operasi katarak berbantuan laser femtosecond pada kasus dengan kelemahan zonula Zinn telah dilaporkan, dengan beberapa kasus mencapai BCVA 20/20 hingga 20/25 pasca operasi. ¹⁾

Regulasi Sinyal TGF-β dan Prospek Terapi Gen

Karena peningkatan sinyal TGF-β merupakan inti patofisiologi, uji klinis sedang berlangsung untuk efek losartan (antagonis reseptor angiotensin II) dalam menekan dilatasi aorta. ³⁾ Penerapannya di bidang oftalmologi dan pengembangan ke terapi gen merupakan tantangan di masa depan.

---

8. Referensi

1. Adji AS, Billah A, Fadila F, et al. A systematic review of case series of Marfan syndrome: ocular findings and complications. 2025.

2. Groth KA, Hove H, Kyhl K, et al. Prevalence, incidence, and age at diagnosis in Marfan syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2015;10:36.

3. Milewicz DM, Braverman AC, De Backer J, et al. Marfan syndrome. Nat Rev Dis Primers. 2021;7:24.

4. Esfandiari H, Ansari S, Mohammad-Rabei H, Mets M. Management strategies of ocular abnormalities in patients with Marfan syndrome: current perspective. J Ophthalmic Vis Res. 2019;14(1):36-42.

5. Sandvik GF, Vanem TT, Rand-Hendriksen S, et al. Ten-year reinvestigation of ocular manifestations in Marfan syndrome. Clin Exp Ophthalmol. 2019;47(2):212-218.

6. Fan F, Luo Y, Liu X, et al. Risk factors for postoperative complications in lensectomy-vitrectomy with or without intraocular lens placement in ectopia lentis associated with Marfan syndrome. Br J Ophthalmol. 2014;98(10):1338-1342.

7. Akram H, Aragon-Martin JA, Chandra A. Marfan syndrome and the eye clinic: from diagnosis to management. Ther Adv Rare Dis. 2021;2:26330040211055738.

8. Gehle P, Goergen B, Pilger D, et al. Biometric and structural ocular manifestations of Marfan syndrome. PLoS One. 2017;12(9):e0183370.