A síndrome de Marfan (MFS) é uma doença hereditária do tecido conjuntivo, autossômica dominante, causada por mutação no gene da fibrilina-1 (FBN1). A fragilidade da matriz extracelular leva a disfunções multiorgânicas: cardiovascular (aneurisma/dissecção aórtica), esquelética (alta estatura, aracnodactilia, escoliose) e ocular (ectopia lentis, miopia, descolamento de retina, glaucoma).
A prevalência é de 1 em 3.000 a 5.000 pessoas, 1) e estima-se cerca de 20 por 100.000 pessoas globalmente. 2) Há variação regional: na Irlanda do Norte 1,5 por 100.000 (1958), na Escócia 6,8 por 100.000, na Dinamarca 4,6 por 100.000 (1997). 2)
Embora autossômica dominante, cerca de 25% dos casos são devidos a mutações novas (de novo) e podem ocorrer sem história familiar. 1) Caracteriza-se por variabilidade de gravidade dentro da mesma família (expressividade variável).
Oftalmologicamente, cerca de 60% dos casos apresentam ectopia lentis, e o risco de miopia alta, descolamento de retina, glaucoma e catarata também é alto. A complicação mais importante que afeta o prognóstico de vida é a dissecção aórtica, sendo indispensável a colaboração com cardiologistas.
QO que é a síndrome de Marfan?
A
Doença hereditária do tecido conjuntivo, autossômica dominante, causada por mutação no gene FBN1, com frequência de 1 em 3.000–5.000 pessoas. 1) Além de aneurisma e dissecção aórtica, estatura alta e aracnodactilia, cerca de 60% apresentam ectopia lentis, com alto risco de miopia, descolamento de retina, glaucoma e catarata. Cerca de 25% dos casos são devidos a mutações de novo.
Frequência: Presente em cerca de 60% dos casos. O achado oftalmológico mais importante na síndrome de Marfan.
Direção do deslocamento: Frequentemente superior ou súpero-temporal (ao contrário da homocistinúria, que é inferior).
Subluxação: Ruptura parcial das zônulas de Zinn. Pode ser acompanhada de iridodonese.
Luxação total: O cristalino se desloca para a cavidade vítrea ou câmara anterior. Na luxação anterior, ocorre opacidade corneana e aumento da pressão intraocular.
Nota importante: Sob miose, a luxação pode passar despercebida, portanto, o exame com lâmpada de fenda sob midríase é essencial. A forma do cristalino pode ser esférica como uma anormalidade.
Miopia e Doenças Retinianas
Miopia axial: Frequentemente apresenta miopia alta. Relatos indicam que 92% têm miopia inferior a 10 D. 4)
Degeneração lattice da retina: Ocorre com frequência na periferia retiniana, sendo fator predisponente para descolamento regmatogênico da retina (RRD).
Descolamento regmatogênico da retina: Incidência em pacientes com ectopia lentis é de 8–38%. 1) Casos bilaterais também são relatados. 1)
Idade de início: Muitos casos ocorrem próximos à idade adulta, necessitando de acompanhamento a longo prazo.
Glaucoma
Frequência: Cerca de 30–35% dos pacientes com SMF desenvolvem glaucoma ao longo da vida. 1)
Aneurisma de aorta, dissecção aórtica (determina prognóstico de vida), prolapso da válvula mitral
Respiratório
Pneumotórax espontâneo
Pele
Estrias cutâneas
Quanto às diferenças de sexo, relata-se que homens apresentam estatura, peso e dilatação da raiz da aorta mais proeminentes (92,1%), enquanto mulheres apresentam prolapso da válvula mitral (65,0%), aracnodactilia (54,2%) e escoliose (60,4%) mais proeminentes. 1)
QNa síndrome de Marfan, para qual direção o cristalino se desloca?
A
Frequentemente o deslocamento é para cima ou para cima e temporal. Este é um ponto importante de diferenciação da homocistinúria (deslocamento para baixo frequente) e da síndrome de Weill-Marchesani (deslocamento para baixo frequente). É difícil de detectar sob miose, portanto o exame com lâmpada de fenda sob midríase é essencial.
O gene causador da síndrome de Marfan é o FBN1 (braço longo do cromossomo 15, 15q21.1), que codifica a fibrilina-1. A fibrilina-1 é uma proteína estrutural principal das microfibrilas e é essencial para a manutenção da estrutura das zônulas de Zinn (zônulas ciliares).
A fibrilina mutante inibe a formação de multímeros da fibrilina normal (efeito dominante negativo). Além disso, mutações no FBN1 causam aumento da sinalização de TGF-β, resultando em remodelação anormal do tecido conjuntivo. 3)
O padrão de herança é autossômico dominante, mas cerca de 25% dos casos são devidos a mutações de novo. 1) Devido à expressividade variável, há diferenças na gravidade mesmo dentro da mesma família. A síndrome de Marfan neonatal é a forma mais grave, com progressão rápida em múltiplos órgãos.
Para o diagnóstico clínico da síndrome de Marfan, os Critérios de Ghent Revisados (2010) são usados internacionalmente. 3)
Diagnóstico definitivo (sem histórico familiar): Presença de dilatação da raiz da aorta (Z-score ≥2) e ectopia lentis simultaneamente, ou confirmação de mutação no FBN1 com dilatação da raiz da aorta
Diagnóstico definitivo (com histórico familiar): O limiar diagnóstico é definido mais baixo
Escore sistêmico: Pontos são atribuídos para sinais como aracnodactilia (sinal do punho/polegar), escoliose, palato alto, pneumotórax, ectasia dural, etc., e um escore ≥7 é considerado como envolvimento sistêmico
Se a mutação no FBN1 foi confirmada, o diagnóstico pode ser feito apenas com dilatação da raiz da aorta.
Exame com lâmpada de fenda sob midríase: Para avaliar a posição do cristalino, o estado das zônulas e iridodonese. O mais importante. A ectopia lentis pode ser perdida se realizada sob miose, portanto deve ser sempre realizada sob midríase.
Exame de fundo de olho: Avaliar a presença de degeneração em treliça retiniana, rasgo retiniano e descolamento de retina.
O diagnóstico clínico é baseado nos critérios de Ghent revisados (2010). 3) Se a dilatação da raiz da aorta (Z-score ≥2) e a ectopia lentis estiverem presentes juntas, o diagnóstico é confirmado. Oftalmologicamente, a posição do cristalino e as zônulas de Zinn são avaliadas com lâmpada de fenda sob dilatação pupilar. O teste genético FBN1 também é útil para confirmação.
Exames oftalmológicos regulares com dilatação pupilar devem ser realizados desde a infância e ao longo da vida. Correção refrativa (óculos ou lentes de contato) para miopia alta e astigmatismo irregular, e a intervenção precoce é importante em crianças para prevenir ambliopia. 92% dos casos são manejados com óculos. 4)
Em deslocamentos leves, o manejo é conservador (correção refrativa). No entanto, apenas o manejo conservador apresenta risco de ambliopia funcional permanente. 4)
Em deslocamentos graves (afetando o eixo visual) ou luxação anterior causando opacidade corneana ou aumento da pressão intraocular, a lensectomia está indicada. Em pacientes jovens, o risco cirúrgico é alto, portanto a indicação deve ser cuidadosamente avaliada.
Principais métodos cirúrgicos:
Lensectomia pars plana + vitrectomia anterior: Procedimento padrão. 1)
IOL com fixação escleral: Em pacientes jovens, a íris é muito extensível, aumentando o risco de aprisionamento pupilar pós-operatório.
Anel de tensão capsular (CTR): Útil para estabilização capsular.
Cirurgia de catarata assistida por laser de femtosegundo: Relatada para casos de zônulas frágeis. 1)
Resultados pós-operatórios: Vários relatos mostram AVCC de 20/30 a 20/40 após PPV + lensectomia. 1)
Tratamento medicamentoso: Betabloqueadores (betaxolol, timolol), inibidores da anidrase carbônica, brimonidina. Em casos com aumento da pressão intraocular no período neonatal, o manejo é feito com betabloqueador betaxolol (ex.: direito 30 mmHg, esquerdo 40 mmHg). 1)
Atenção com pilocarpina (miótico): Deve ser administrada com cautela, pois causa relaxamento das zônulas de Zinn. 1)
Tratamento cirúrgico: Em casos não controlados, considerar trabeculectomia.
Glaucoma → tratamento com colírios; se não houver melhora, cirurgia
Encaminhamento ao cardiologista (avaliação periódica da raiz da aorta)
QQuando operar a ectopia lentis?
A
A cirurgia é indicada quando a ectopia lentis causa comprometimento visual significativo por obstruir o eixo visual, ou quando há luxação para a câmara anterior causando opacidade corneana ou aumento da pressão intraocular. Em pacientes jovens, o risco cirúrgico (como aprisionamento pupilar) é alto, portanto a decisão deve ser cautelosa. A cirurgia padrão é a lensectomia via pars plana, com expectativa de BCVA de 20/30 a 20/40 no pós-operatório. 1)
A fisiopatologia da síndrome de Marfan é compreendida por meio de um mecanismo em múltiplas etapas iniciado pela anormalidade da proteína fibrilina-1 devido à mutação no FBN1.
A fibrilina-1 é a principal proteína constituinte das microfibrilas, e a fibrilina mutante inibe a formação de polímeros da fibrilina normal (efeito dominante negativo). Como as microfibrilas são o principal componente das zônulas de Zinn (zônulas ciliares), sua fragilidade leva à ectopia lentis.
As células do epitélio ciliar não pigmentado (NPCE) são as principais produtoras de fibrilina-1, estando diretamente ligadas ao efeito nas zônulas de Zinn. 3)
A mutação no FBN1 reduz a capacidade de sequestro de TGF-β, causando aumento da sinalização. Isso leva a um remodelamento anormal do tecido conjuntivo, resultando em fragilidade da parede aórtica, anormalidades esqueléticas e anormalidades nos tecidos oculares. 3)
Zônulas de Zinn → Ectopia Lentis
Via: Mutação FBN1 → Anormalidade da fibrilina-1 → Fragilidade das microfibrilas → Ruptura das zônulas de Zinn → Subluxação do cristalino (frequentemente superior ou temporal superior) → Luxação total com a progressão.
Significância Clínica: Na ruptura parcial, ocorre subluxação, mas a ruptura completa leva ao deslocamento do cristalino para a cavidade vítrea ou câmara anterior.
Esclera e eixo ocular → Miopia e descolamento de retina
Via: A fibrilina-1 também se distribui na esclera → afinamento e dilatação escleral → alongamento do eixo axial → miopia axial → afinamento retiniano → degeneração em treliça → descolamento regmatogênico da retina
Significância Clínica: A ocorrência de miopia alta e o aumento do risco de descolamento de retina estão interligados.
Vários mecanismos contribuem para o aumento do risco de glaucoma, incluindo anormalidades das zônulas de Zinn, alterações na estrutura do ângulo da câmara anterior e mecanismos relacionados ao cristalino. A fibrilina-1 também está presente no trabeculado do ângulo, e sua anormalidade acredita-se causar obstrução da drenagem do humor aquoso.
7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatos em Fase de Pesquisa)
No estudo de acompanhamento de 10 anos de pacientes com síndrome de Marfan por Sandvik et al. (2019), os padrões de progressão a longo prazo da ectopia lentis e do descolamento de retina foram relatados em detalhes. 5) A importância do acompanhamento de longo prazo foi demonstrada.
Fatores de Risco de Complicações na Cirurgia do Cristalino
Fan et al. (2014) relataram fatores de risco de complicações após lensectomia-vitrectomia (como idade e presença ou ausência de implante de LIO). 6) A presença ou ausência de implante de LIO mostrou influenciar o curso pós-operatório.
O implante simultâneo de LIO de fixação iriana retropupilar (iris-claw) com PPV e tamponamento com óleo de silicone foi relatado como manejo simultâneo de descolamento de retina e afacia. 1) Além disso, a aplicação de cirurgia de catarata assistida por laser de femtossegundo em casos de fragilidade da zônula de Zinn foi relatada, com alguns casos alcançando BCVA de 20/20 a 20/25 no pós-operatório. 1)
Regulação da Sinalização de TGF-β e Perspectivas para Terapia Gênica
Como a hiperativação da sinalização de TGF-β é central na patologia, ensaios clínicos estão em andamento para o efeito da losartana (antagonista do receptor de angiotensina II) na supressão da dilatação aórtica. 3) Sua aplicação na área oftalmológica e o desenvolvimento para terapia gênica são desafios futuros.
Adji AS, Billah A, Fadila F, et al. A systematic review of case series of Marfan syndrome: ocular findings and complications. 2025.
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Milewicz DM, Braverman AC, De Backer J, et al. Marfan syndrome. Nat Rev Dis Primers. 2021;7:24.
Esfandiari H, Ansari S, Mohammad-Rabei H, Mets M. Management strategies of ocular abnormalities in patients with Marfan syndrome: current perspective. J Ophthalmic Vis Res. 2019;14(1):36-42.
Sandvik GF, Vanem TT, Rand-Hendriksen S, et al. Ten-year reinvestigation of ocular manifestations in Marfan syndrome. Clin Exp Ophthalmol. 2019;47(2):212-218.
Fan F, Luo Y, Liu X, et al. Risk factors for postoperative complications in lensectomy-vitrectomy with or without intraocular lens placement in ectopia lentis associated with Marfan syndrome. Br J Ophthalmol. 2014;98(10):1338-1342.
Akram H, Aragon-Martin JA, Chandra A. Marfan syndrome and the eye clinic: from diagnosis to management. Ther Adv Rare Dis. 2021;2:26330040211055738.
Gehle P, Goergen B, Pilger D, et al. Biometric and structural ocular manifestations of Marfan syndrome. PLoS One. 2017;12(9):e0183370.
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