A síndrome de Marfan é uma doença hereditária do tecido conjuntivo autossômica dominante causada por mutação no gene FBN1. É a segunda doença hereditária do tecido conjuntivo mais comum depois da osteogênese imperfeita, com incidência global estimada em cerca de 1 em 5.000 pessoas.
Não há diferença entre sexos e afeta todas as raças. Cerca de 75% dos pacientes herdam o gene mutante de um dos pais, enquanto 25% são devidos a mutações esporádicas (de novo). Devido à herança autossômica dominante, a probabilidade de um paciente transmitir a mutação para seu filho é de 50%.
O gene FBN1 está localizado no cromossomo 15 (15q21.1) e codifica a proteína fibrilina-1. A fibrilina-1 é o principal componente das microfibrilas, encontradas nas zônulas, aorta, pele, esqueleto e tecido conjuntivo em todo o corpo. A mutação causa fragilidade estrutural em todo o tecido conjuntivo.
A doença foi relatada oficialmente pela primeira vez por Antoine Marfan na Société Médicale de Paris em 1896, e é designada como uma doença rara específica.
Cerca de 25% dos casos ocorrem por mutações espontâneas, portanto podem ocorrer mesmo sem histórico familiar. Se ocorrer, a probabilidade de transmissão para o filho é de 50%. O aconselhamento genético regular é recomendado.
A síndrome de Marfan é uma doença multissistêmica que afeta os sistemas esquelético, cardiovascular e ocular. Os principais sintomas subjetivos na área oftalmológica são os seguintes:
Os sintomas sistêmicos incluem: estatura alta, aracnodactilia, escoliose, pectus excavatum, hipermobilidade articular, dilatação ou dissecção da aorta.
Anormalidades oculares ocorrem em cerca de 80% dos pacientes com síndrome de Marfan. O achado mais comum é a ectopia lentis, presente em 50-80% dos pacientes.
Ectopia lentis
Direção do deslocamento: Mais frequentemente para cima ou para cima e para fora (superotemporal). Teoricamente, pode deslocar-se em qualquer direção.
Achados da zônula de Zinn: Frequentemente esticada, mas não rompida, permanecendo intacta. O exame com lâmpada de fenda revela iridodonese e facodonese.
Lente esferofáquica: Pode estar associada a anormalidades na forma do cristalino.
Atenção na miose: O desvio é difícil de perceber com miose; reavaliar após midríase.
Outros achados oculares
Miopia elevada e astigmatismo: Predominantemente miopia axial devido ao alongamento do eixo ocular. Miopia ≥3D está incluída nos critérios diagnósticos de Ghent.
Midríase deficiente e pupila pequena: Devido à hipoplasia do músculo dilatador da pupila.
Córnea plana: Redução da curvatura corneana.
Esclera fina: Devido à fragilidade do tecido conjuntivo.
Descolamento de retina: Baseado no alongamento axial, liquefação vítrea e degeneração retiniana periférica. Na presença de ectopia lentis, o descolamento de retina ocorre em 8–38% dos casos1).
Quando o cristalino se desloca completamente para dentro da pupila ou câmara anterior, pode causar glaucoma por bloqueio pupilar (pupillary block glaucoma). A catarata é comum em pacientes com síndrome de Marfan, mas sua incidência não é maior que na população geral; a característica é o início 10–20 anos mais precoce1). Casos de catarata antes dos 40 anos também foram relatados1).
Na subluxação leve, os sintomas subjetivos são frequentemente escassos. Quando o desvio atinge o ponto em que a borda do cristalino cruza a área pupilar, ocorre diplopia. É importante que pacientes com síndrome de Marfan realizem exames oftalmológicos regulares para verificar a posição do cristalino.
A principal causa da síndrome de Marfan é a mutação no gene FBN1, que leva à disfunção da fibrilina-1 e fragilidade generalizada do tecido conjuntivo1). A fibrilina-1 é o principal componente da zônula de Zinn (fibras que sustentam o cristalino), e sua deficiência resulta em ectopia lentis e alongamento axial1).
Além disso, a mutação FBN1 causa hiperativação da sinalização de TGF-β (fator de crescimento transformador β), resultando em remodelação anormal da matriz extracelular. Acredita-se que esse aumento de TGF-β contribua para o enfraquecimento da parede aórtica e o alongamento anormal do eixo ocular 1).
Além disso, a remodelação anormal da matriz extracelular perturba a dinâmica do humor aquoso, aumentando o risco de elevação da pressão intraocular e glaucoma 1).
O diagnóstico da síndrome de Marfan baseia-se nos “Critérios de Ghent Revisados (Revised Ghent Nosology)”. Os principais critérios diagnósticos incluem:
Se houver ectopia lentis e história familiar positiva para síndrome de Marfan, ou escore Z do diâmetro aórtico ≥ 2, o diagnóstico é confirmado.
| Doença | Direção do deslocamento do cristalino | Principais pontos de diferenciação |
|---|---|---|
| Síndrome de Marfan | Superotemporal | Mutação FBN1, doença aórtica |
| Homocistinúria | Inferonasal | Deficiência intelectual, tendência trombótica |
| Síndrome de Weill-Marchesani | Anterior (lente microesferofáquica) | Braquidactilia, baixa estatura |
Mesmo que a mutação do gene FBN1 não seja confirmada, o diagnóstico clínico de Marfan pode ser feito se os critérios de Ghent revisados forem atendidos. No entanto, o teste genético é útil para diagnóstico definitivo, aconselhamento genético familiar e diagnóstico diferencial (por exemplo, doenças relacionadas ao B3GAT3).
Manejo da Ectopia Lentis: Em casos de subluxação leve com visão preservada, realiza-se acompanhamento com correção refrativa por óculos ou lentes de contato. Verifica-se se a porção com cristalino ou sem cristalino está sendo utilizada sob a pupila natural e realiza-se a correção adequada às condições ópticas.
As indicações para extração do cristalino são as seguintes (critérios de Nemet):
Cirurgia de Catarata: A cirurgia de catarata é a principal intervenção cirúrgica para a síndrome de Marfan 1). Devido à fragilidade das zônulas, a dificuldade é maior em comparação com a cirurgia de catarata comum 1). A cirurgia de catarata assistida por laser de femtossegundo (femtosecond laser-assisted cataract surgery) é relatada como uma abordagem terapêutica promissora em pacientes com síndrome de Marfan, pois permite capsulotomia e fragmentação nuclear precisas 1). Cirurgias combinadas com dispositivos de suporte zonular (anel de tensão capsular, fixação escleral com sutura, etc.) também são realizadas 1).
Manejo do Glaucoma:
Manejo do Descolamento de Retina: Para descolamento de retina, realiza-se tratamento cirúrgico combinando buckling escleral, vitrectomia e preenchimento com óleo de silicone 1). A laserterapia profilática no olho contralateral pode ser considerada.
Manejo de Pacientes Pediátricos: Para prevenir ambliopia, corrigir precocemente os erros refrativos e a anisometropia decorrentes da subluxação do cristalino. Priorizar o tratamento que promova o desenvolvimento visual dentro do período sensível.
Se o deslocamento do cristalino for leve e a zônula estiver preservada, o implante de LIO é possível. No entanto, se a zônula estiver gravemente frágil, pode ser realizada apenas a remoção do cristalino. Métodos especiais de fixação, como a fixação escleral, podem ser escolhidos. Exames detalhados e discussão completa com o médico são necessários antes da cirurgia.
A fibrilina-1 é a principal proteína estrutural das microfibrilas, que formam o arcabouço das fibras elásticas. No olho, a fibrilina-1 é um componente da zônula que sustenta o cristalino 1).
Mutações no FBN1 levam a condições patológicas oculares e sistêmicas através das seguintes vias:
No caso de doença relacionada ao B3GAT3 relatado por Li et al. (2022), foram observados aracnodactilia e dilatação da raiz da aorta desde o período neonatal, levantando suspeita de síndrome de Marfan, mas o sequenciamento completo do exoma não detectou mutação no FBN1, sendo identificada uma mutação no B3GAT3 2). Como existem outras doenças clinicamente semelhantes à síndrome de Marfan, o diagnóstico molecular é importante para o diagnóstico definitivo.
A localização das mutações na síndrome de Marfan varia dentro do gene FBN1, e acredita-se que o local e o tipo de mutação influenciam a gravidade dos sintomas oculares e sistêmicos. A síndrome de Marfan neonatal está associada a mutações nos éxons 24-32 (região neonatal) do gene FBN1, apresentando um curso particularmente grave e alta mortalidade antes dos 2 anos de idade 2).
A pesquisa sobre terapias medicamentosas direcionadas à hiperativação de TGF-β, a fisiopatologia fundamental da síndrome de Marfan, está avançando. Em modelos animais, a losartana (antagonista do receptor de angiotensina II) demonstrou suprimir a sinalização de TGF-β e reduzir a dilatação aórtica. Ensaios clínicos em humanos também foram realizados, mas o tratamento padrão atual são os betabloqueadores.
A aplicação da cirurgia de catarata com laser de femtosegundo em pacientes com síndrome de Marfan com fragilidade zonular está sendo ativamente pesquisada 1). Vários casos foram relatados com bons resultados visuais quando combinada com anel de tensão capsular 1). No entanto, o estabelecimento de um protocolo padronizado é um desafio futuro.
Pesquisas básicas sobre terapia gênica visando a correção fundamental do gene FBN1 estão em andamento, mas ainda não chegaram à aplicação clínica.
