متلازمة مارفان (Marfan syndrome) هي مرض وراثي سائد يصيب النسيج الضام ناتج عن طفرة في جين FBN1. وهي ثاني أكثر أمراض النسيج الضام الوراثية شيوعًا بعد تكون العظم الناقص، ويقدر معدل حدوثها عالميًا بحوالي 1 لكل 5000 شخص.
لا يوجد فرق بين الجنسين، ويصيب جميع الأعراق. حوالي 75% من المرضى يرثون الجين المتحور من أحد الوالدين، بينما 25% منهم لديهم طفرة جديدة (de novo). نظرًا لكونه وراثة سائدة، فإن احتمال نقل المريض للطفرة إلى طفله هو 50%.
يقع جين FBN1 على الكروموسوم 15 (15q21.1) ويشفر بروتين الفيبريلين-1 (fibrillin-1). الفيبريلين-1 هو المكون الرئيسي للألياف الدقيقة (microfibrils) الموجودة في ألياف زين (zonular fibers) والشريان الأبهر والجلد والهيكل العظمي والأنسجة الضامة الأخرى في جميع أنحاء الجسم. تؤدي الطفرة إلى ضعف بنيوي في النسيج الضام بأكمله.
تم الإبلاغ عن المرض لأول مرة رسميًا من قبل أنطوان مارفان في الجمعية الطبية بباريس عام 1896، وهو مصنف كمرض نادر محدد.
حوالي 25% من الحالات تحدث بسبب طفرات عشوائية، لذلك يمكن أن تحدث حتى بدون تاريخ عائلي. إذا حدثت، فإن احتمال انتقالها إلى الطفل هو 50%. يُوصى بالاستشارة الوراثية المنتظمة.
متلازمة مارفان هي مرض متعدد الأجهزة يؤثر على الجهاز الهيكلي والقلب الوعائي والعين. الأعراض الذاتية الرئيسية في مجال العيون هي كما يلي:
تشمل الأعراض الجهازية: طول القامة، الأصابع العنكبوتية، الجنف، الصدر القمعي، فرط حركة المفاصل، توسع أو تسلخ الأبهر.
تحدث تشوهات العين لدى حوالي 80% من مرضى متلازمة مارفان. أكثر العلامات شيوعًا هي انتباذ العدسة، والذي يوجد في 50-80% من المرضى.
انتباذ العدسة
اتجاه الانتباذ: الأكثر شيوعًا هو الانتباذ إلى الأعلى أو الأعلى الخارجي (ناحية الصدغ العلوي). نظريًا، يمكن أن يحدث الانتباذ في أي اتجاه.
نتائج الرباط الهدبي: غالبًا ما يكون ممتدًا ولكن لا يتمزق ويبقى سليمًا. يكشف فحص المصباح الشقي عن رعشة القزحية (iridodonesis) ورعشة العدسة (phacodonesis).
العدسة الكروية: قد تصاحبها تشوهات في شكل العدسة.
تنبيه عند تقبض الحدقة: يصعب ملاحظة الانحراف عند تقبض الحدقة، لذا يُعاد الفحص بعد توسعها.
علامات عينية أخرى
قصر نظر مرتفع ولااستجماتيزم: يغلب قصر النظر المحوري الناتج عن تطاول المحور العيني. يُدرج قصر النظر ≥3 ديوبتر في معايير غينت التشخيصية.
ضعف التوسع الحدقي وصغر الحدقة: بسبب نقص تطور العضلة الموسعة للحدقة.
تسطح القرنية: انخفاض في تحدب القرنية.
ترقق الصلبة: بسبب هشاشة النسيج الضام.
انفصال الشبكية: يحدث على أساس تطاول المحور، وتسيّل الجسم الزجاجي، وتنكس الشبكية المحيطي. في حال وجود انتباذ العدسة، يترافق انفصال الشبكية في 8-38% من الحالات1).
عندما تخلع العدسة بالكامل داخل الحدقة أو الحجرة الأمامية، يحدث غلوكوما انسداد الحدقة (pupillary block glaucoma). كما أن الساد شائع لدى مرضى متلازمة مارفان، لكن معدل حدوثه ليس أعلى من عامة السكان، بل يتميز بظهوره قبل 10-20 سنة1). وقد سُجلت حالات إصابة بالساد قبل سن الأربعين1).
في حالات الخلع الجزئي الخفيف، غالبًا ما تكون الأعراض الذاتية قليلة. عندما يصل الانحراف إلى درجة تعبر فيها حافة العدسة منطقة الحدقة، يحدث ازدواج الرؤية. من المهم أن يخضع مرضى متلازمة مارفان لفحوصات عينية دورية لتحديد موضع العدسة.
السبب الرئيسي لمتلازمة مارفان هو طفرة في جين FBN1، مما يؤدي إلى خلل في الفيبريلين-1 وضعف النسيج الضام1). الفيبريلين-1 هو المكون الرئيسي للرباط الهدبي (الألياف الداعمة للعدسة)، ونقصه يسبب انتباذ العدسة وتطاول المحور العيني1).
كما أن طفرة FBN1 تسبب فرط نشاط إشارات TGF-β (عامل النمو المحول β)، مما يؤدي إلى إعادة تشكيل غير طبيعي للمصفوفة خارج الخلية. يُعتقد أن زيادة TGF-β تساهم في ضعف جدار الأبهر والاستطالة غير الطبيعية للمحور البصري 1).
علاوة على ذلك، فإن إعادة التشكيل غير الطبيعي للمصفوفة خارج الخلية يعطل ديناميكية الخلط المائي، مما يزيد من خطر ارتفاع ضغط العين والزرق 1).
يعتمد تشخيص متلازمة مارفان على “معايير غنت المعدلة (Revised Ghent Nosology)”. تشمل معايير التشخيص الرئيسية ما يلي:
إذا كان هناك انتباذ العدسة مع تاريخ عائلي إيجابي لمتلازمة مارفان أو درجة Z للشريان الأبهر ≥ 2، يتم تأكيد التشخيص.
| المرض | اتجاه انحراف العدسة | النقاط التفريقية الرئيسية |
|---|---|---|
| متلازمة مارفان | الجهة العلوية الصدغية | طفرة FBN1، مرض الأبهر |
| بيلة هوموسيستينية | الجهة السفلية الأنفية | إعاقة ذهنية، ميل للتخثر |
| متلازمة ويل-ماركيساني | أمامي (عدسة كروية صغيرة) | قصر الأصابع، قصر القامة |
حتى إذا لم يتم تأكيد طفرة جين FBN1، يمكن تشخيص متلازمة مارفان سريريًا إذا استوفت المعايير السريرية لمعايير غينت المعدلة. ومع ذلك، فإن الفحص الجيني مفيد للتشخيص النهائي، والاستشارة الوراثية للعائلة، والتشخيص التفريقي (مثل الأمراض المرتبطة بـ B3GAT3).
إدارة تغير موضع العدسة: في حالات الخلع الجزئي البسيط مع الحفاظ على الرؤية، يتم المتابعة بتصحيح الانكسار باستخدام النظارات أو العدسات اللاصقة. يتم التحقق مما إذا كان الجزء المحتوي على العدسة أو الجزء الخالي منها يُستخدم تحت حدقة العين الطبيعية، ويتم إجراء التصحيح المناسب للظروف البصرية.
مؤشرات استئصال العدسة هي كما يلي (معايير Nemet):
جراحة الساد: جراحة الساد هي التدخل الجراحي الرئيسي لمتلازمة مارفان 1). نظرًا لضعف الألياف الناحلة، تكون صعوبة الجراحة أعلى مقارنة بجراحة الساد العادية 1). تم الإبلاغ عن جراحة الساد بمساعدة ليزر الفيمتو ثانية (femtosecond laser-assisted cataract surgery) كنهج علاجي واعد لدى مرضى متلازمة مارفان، حيث تتيح شقًا محفظيًا دقيقًا وتفتيت النواة 1). كما يتم إجراء جراحة تجمع بين أجهزة دعم الألياف الناحلة (حلقة شد المحفظة، تثبيت الصلبة بالخياطة، إلخ) 1).
إدارة الزرق:
إدارة انفصال الشبكية: بالنسبة لانفصال الشبكية، يتم إجراء علاج جراحي يجمع بين حزام الصلبة، استئصال الزجاجية، وحشو زيت السيليكون 1). قد يُنظر في العلاج الوقائي بالليزر للعين المقابلة.
إدارة المرضى الأطفال: للوقاية من الغمش، يتم تصحيح الأخطاء الانكسارية وتباين الرؤية الناتجة عن خلع العدسة الجزئي مبكرًا. تُعطى الأولوية للعلاج الذي يعزز تطور البصر خلال الفترة الحساسة.
إذا كان انزياح العدسة خفيفًا والرباط الهدبي سليمًا، يمكن زرع عدسة داخل العين. أما إذا كان الرباط الهدبي ضعيفًا بشدة، فقد يتم إزالة العدسة فقط دون زرع. قد يتم اختيار طرق تثبيت خاصة مثل تثبيت العدسة بخياطة الصلبة. يلزم إجراء فحوصات مفصلة ومناقشة شاملة مع الطبيب قبل الجراحة.
الفايبريلين-1 هو بروتين هيكلي رئيسي للألياف الدقيقة، ويشكل هيكل الألياف المرنة. في العين، يعمل الفايبريلين-1 كمكون للرباط الهدفي لدعم العدسة 1).
عند حدوث طفرة في جين FBN1، تنشأ الحالات المرضية في العين والجسم من خلال المسارات التالية:
في حالة مرض B3GAT3 التي أبلغ عنها لي وزملاؤه (2022)، لوحظ وجود أصابع عنكبوتية وتوسع في جذر الأبهر منذ فترة حديثي الولادة، مما أثار الشك في متلازمة مارفان، ولكن لم يتم الكشف عن طفرة FBN1 في تحليل الإكسوم الكامل، وتم تحديد طفرة B3GAT3 2). نظرًا لوجود أمراض أخرى مشابهة سريريًا لمتلازمة مارفان، فإن التشخيص الجزيئي مهم للتشخيص النهائي.
تتنوع مواقع الطفرات في متلازمة مارفان داخل جين FBN1، ويُعتقد أن موقع ونوع الطفرة يؤثران على شدة الأعراض العينية والجهازية. ترتبط متلازمة مارفان الوليدية بطفرات في الإكسونات 24-32 (المنطقة الوليدية) من جين FBN1، وتتميز بمسار شديد وارتفاع معدل الوفيات قبل سن الثانية 2).
تتقدم الأبحاث حول العلاجات الدوائية التي تستهدف فرط نشاط TGF-β، وهو الآلية المرضية الأساسية لمتلازمة مارفان. في النماذج الحيوانية، ثبت أن اللوسارتان (مضاد مستقبلات الأنجيوتنسين II) يثبط إشارات TGF-β ويقلل من توسع الأبهر. كما أجريت تجارب سريرية على البشر، لكن العلاج القياسي الحالي هو حاصرات بيتا.
يتم دراسة تطبيق جراحة إعتام عدسة العين بالليزر الفيمتو ثانية بنشاط للمرضى الذين يعانون من ضعف الأربطة الهدبية في متلازمة مارفان 1). تم الإبلاغ عن عدة حالات حققت نتائج بصرية جيدة عند دمجها مع حلقة توتر المحفظة 1). ومع ذلك، فإن وضع بروتوكول موحد لا يزال تحديًا مستقبليًا.
تُجرى أبحاث أساسية حول العلاج الجيني الذي يهدف إلى التصحيح الجذري لجين FBN1، لكنه لم يصل بعد إلى التطبيق السريري.
