La sindrome di Marfan è una malattia ereditaria del tessuto connettivo a trasmissione autosomica dominante causata da una mutazione del gene FBN1. È la seconda malattia ereditaria del tessuto connettivo più comune dopo l’osteogenesi imperfetta, con un’incidenza mondiale stimata di circa 1 persona su 5.000.
Non c’è differenza tra i sessi e la malattia si verifica in tutte le etnie. Circa il 75% dei pazienti eredita il gene mutato da un genitore, mentre circa il 25% è dovuto a mutazioni sporadiche (de novo). A causa della trasmissione autosomica dominante, la probabilità che un paziente trasmetta la mutazione al figlio è del 50%.
Il gene FBN1 si trova sul cromosoma 15 (15q21.1) e codifica per la proteina fibrillina-1. La fibrillina-1 è un componente principale delle microfibrille, distribuite nelle fibre zonulari, nell’aorta, nella pelle, nel sistema scheletrico e in altri tessuti connettivi di tutto il corpo. La mutazione provoca una debolezza strutturale dell’intero tessuto connettivo.
La malattia fu riportata ufficialmente per la prima volta da Antoine Marfan alla Société Médicale di Parigi nel 1896 ed è designata come malattia rara specifica.
QSe nessuno in famiglia ha la sindrome di Marfan, il bambino non si ammalerà?
A
Circa il 25% dei casi è dovuto a mutazioni sporadiche, quindi la malattia può manifestarsi anche senza storia familiare. Se una persona è affetta, il rischio di trasmissione al figlio è del 50%. Si raccomanda una consulenza genetica regolare.
La sindrome di Marfan è una malattia multisistemica che colpisce lo scheletro, il sistema cardiovascolare e gli occhi. I principali sintomi soggettivi in ambito oftalmologico sono i seguenti:
Riduzione dell’acuità visiva e visione offuscata: dovuta ad anomalie refrattive causate da sublussazione del cristallino, formazione di cataratta o danno al nervo ottico da glaucoma.
Miopia elevata: a causa dell’allungamento dell’asse oculare, fin dall’infanzia si sviluppa spesso una miopia forte.
Diplopia monoculare e distorsione: quando il cristallino attraversa la pupilla, la luce entra sia attraverso la parte con cristallino che senza, causando visione doppia.
Improvvisa riduzione della vista: si verifica in caso di distacco di retina.
Sintomi associati all’aumento della pressione intraoculare: nel glaucoma da blocco pupillare dovuto a lussazione del cristallino, possono comparire mal di testa, dolore oculare e visione offuscata.
I sintomi sistemici includono alta statura, aracnodattilia (dita a ragno), scoliosi, petto escavato, ipermobilità articolare, dilatazione e dissezione aortica.
Le anomalie oculari si verificano in circa l’80% dei pazienti con sindrome di Marfan. Il reperto più comune è l’ectopia lentis, presente nel 50-80% dei pazienti.
Dislocazione del cristallino
Direzione della dislocazione: la dislocazione verso l’alto e verso l’esterno (supero-temporale) è la più frequente. Teoricamente, la dislocazione può avvenire in qualsiasi direzione.
Reperti della zonula: spesso stirata ma non rotta, rimane intatta. All’esame con lampada a fessura si osservano iridodonesi e facodonesi.
Lente sferica: può essere associata ad anomalia della forma del cristallino.
Attenzione in caso di miosi: con la pupilla ristretta la dislocazione è difficile da vedere; ricontrollare dopo dilatazione.
Altri segni oculari
Elevata miopia e astigmatismo: prevalentemente miopia assiale dovuta all’allungamento della lunghezza assiale. Secondo i criteri di Ghent, la miopia ≥ 3 D è inclusa nel punteggio diagnostico.
Scarsa dilatazione pupillare e pupilla piccola: a causa dello sviluppo insufficiente del muscolo dilatatore della pupilla.
Cornea piatta: riduzione della curvatura corneale.
Assottigliamento sclerale: dovuto alla fragilità del tessuto connettivo.
Distacco di retina: basato su allungamento assiale, liquefazione del vitreo e degenerazione retinica periferica. In caso di ectopia del cristallino, il distacco di retina si verifica nell’8–38% dei casi1).
Quando il cristallino è completamente lussato nella pupilla o nella camera anteriore, può causare glaucoma da blocco pupillare. Inoltre, la cataratta è comune nei pazienti con sindrome di Marfan, ma la sua incidenza non è superiore rispetto alla popolazione generale; è caratteristica la comparsa 10–20 anni prima1). Sono stati riportati casi di cataratta prima dei 40 anni1).
QSi può notare da soli che il cristallino è spostato?
A
In caso di sublussazione lieve, i sintomi soggettivi sono spesso scarsi. Quando lo spostamento progredisce fino a far sì che il bordo del cristallino oltrepassi la pupilla, si verifica diplopia. È importante che i pazienti con sindrome di Marfan si sottopongano a regolari controlli oculistici per verificare la posizione del cristallino.
La causa principale della sindrome di Marfan è una mutazione del gene FBN1, che porta a una disfunzione della fibrillina-1 e indebolisce l’intero tessuto connettivo1). La fibrillina-1 è un componente principale della zonula (fibre che sostengono il cristallino); la sua carenza provoca ectopia del cristallino e allungamento assiale1).
Inoltre, le mutazioni di FBN1 causano un’iperattivazione della segnalazione TGF-β (fattore di crescita trasformante β), portando a un rimodellamento anomalo della matrice extracellulare. Si ritiene che questo aumento di TGF-β contribuisca all’indebolimento della parete aortica e all’allungamento anomalo dell’asse oculare1).
Inoltre, il rimodellamento anomalo della matrice extracellulare altera la dinamica dell’umore acqueo, aumentando la pressione intraoculare e il rischio di glaucoma1).
Esame con lampada a fessura (in midriasi) : confermare la direzione e il grado di lussazione del cristallino, iridodonesi, facodonesi e cristallino sferico. La dilatazione pupillare è obbligatoria poiché la lussazione è difficile da confermare in miosi.
Esame refrattivo : verificare le condizioni ottiche in pupilla naturale nelle aree con e senza cristallino.
Misurazione della pressione intraoculare : verificare la presenza di glaucoma. La pressione può variare in base al grado e alla direzione della lussazione del cristallino.
Esame del fondo oculare e fotografia del fondo : eseguire regolarmente per la diagnosi precoce di degenerazione retinica periferica e distacco di retina.
Misurazione della lunghezza assiale : valutare il grado di miopia assiale.
Omocistinuria: causata da deficit di cistationina beta-sintasi. La lussazione del cristallino è infero-nasale, distinguendosi dalla sindrome di Marfan. Si associa a disabilità intellettiva, convulsioni e tromboembolia. Il fenotipo è marfanoide ma senza ipermobilità articolare.
Sindrome di Weill-Marchesani: causata da mutazioni di FBN1 o ADAMTS10. Caratterizzata da microsferofachia, con alto rischio di lussazione anteriore e glaucoma da blocco pupillare. Si presenta con brachidattilia e bassa statura (fenotipo opposto alla sindrome di Marfan).
Sindrome di Loeys-Dietz: causata da mutazioni dei geni correlati al TGF-β. L’ectopia del cristallino è rara, con anomalie craniofacciali caratteristiche come craniosinostosi e palatoschisi.
Malattie correlate a B3GAT3: linkeropatia da mutazione del gene B3GAT3, talvolta scambiata per sindrome di Marfan. Si manifesta con aracnodattilia e dilatazione della radice aortica, ma senza mutazione FBN1 2).
QIl test genetico è sempre necessario per la diagnosi?
A
Anche in assenza di mutazione del gene FBN1, è possibile porre una diagnosi clinica di sindrome di Marfan se i reperti clinici soddisfano i criteri di Ghent rivisti. Tuttavia, il test genetico è utile per la diagnosi definitiva, la consulenza genetica familiare e la diagnosi differenziale (es. malattie correlate a B3GAT3).
Gestione dell’ectopia lenticolare:
In caso di sublussazione lieve con mantenimento dell’acuità visiva, si procede all’osservazione con correzione refrattiva mediante occhiali o lenti a contatto. Si verifica se viene utilizzata l’area fachica o afachica sotto la pupilla naturale e si adatta la correzione alle condizioni ottiche.
Le indicazioni per l’estrazione del cristallino sono le seguenti (criteri di Nemet):
Quando il bordo del cristallino divide la pupilla e la correzione ottica è impossibile
Lussazione del cristallino nella cavità vitreale
Dislocazione anteriore con glaucoma secondario
Compromissione visiva dovuta a formazione di cataratta
Chirurgia della cataratta:
La chirurgia della cataratta è il principale intervento chirurgico per la sindrome di Marfan 1). A causa della fragilità delle zonule, è più difficile rispetto alla chirurgia standard della cataratta1). La chirurgia della cataratta assistita da laser a femtosecondi (femtosecond laser-assisted cataract surgery) consente una capsulotomia anteriore e una frammentazione del nucleo di elevata precisione ed è stata riportata come un approccio terapeutico promettente nei pazienti con sindrome di Marfan 1). Vengono anche eseguiti interventi in combinazione con dispositivi di supporto zonulare (anello di tensione capsulare, fissazione sclerale con sutura, ecc.) 1).
Gestione del glaucoma:
Controllo della pressione intraoculare con terapia farmacologica (colliri beta-bloccanti, inibitori dell’anidrasi carbonica, ecc.)
Per il glaucoma da blocco pupillare, sono efficaci l’iridectomia periferica o l’estrazione del cristallino
In caso di grave anomalia angolare, è necessaria una trabeculotomia o un intervento filtrante
Gestione del distacco di retina:
Per il distacco di retina, viene eseguito un trattamento chirurgico che combina indentazione sclerale, vitrectomia e tamponamento con olio di silicone1). Può essere preso in considerazione un trattamento laser profilattico dell’occhio controlaterale.
Gestione dei pazienti pediatrici:
Per prevenire l’ambliopia, i vizi di refrazione e l’anisometropia dovuti a sublussazione del cristallino vengono corretti precocemente. Viene data priorità al trattamento che favorisce lo sviluppo visivo entro il periodo sensibile.
Monitoraggio aortico: Dopo la diagnosi di sindrome di Marfan, eseguire un ecocardiogramma almeno una volta all’anno. Se il diametro aortico cambia rapidamente o raggiunge la soglia chirurgica (oltre 4,5 cm negli adulti), sono necessari esami più frequenti.
Beta-bloccanti: Somministrati a bambini e adulti, salvo controindicazioni, per prevenire la progressione della dilatazione della radice aortica.
Chirurgia aortica: In caso di aneurisma o dissezione aortica, si procede a riparazione chirurgica.
QÈ possibile impiantare una lente intraoculare (IOL) dopo la rimozione del cristallino?
A
Se l’ectopia del cristallino è lieve e le zonule sono conservate, è possibile l’impianto di IOL. In caso di grave fragilità zonulare, può essere eseguita solo la rimozione del cristallino. Talvolta si scelgono tecniche speciali di fissaggio dell’IOL, come la fissazione sclerale. Prima dell’intervento sono necessari un esame dettagliato e un’adeguata consultazione con il medico.
La fibrillina-1 è la principale proteina strutturale delle microfibrille, che formano lo scheletro delle fibre elastiche. Nell’occhio, la fibrillina-1 è un componente delle zonule di Zinn, che sostengono il cristallino1).
Le mutazioni del gene FBN1 causano patologie oculari e sistemiche attraverso le seguenti vie:
Indebolimento delle zonule: La carenza di fibrillina-1 indebolisce la struttura microfibrillare delle zonule, impedendo di mantenere il cristallino in posizione normale (sublussazione o lussazione del cristallino) 1).
Aumento della segnalazione TGF-β: La fibrillina-1 normale inibisce l’attivazione del TGF-β legato alle microfibrille. La mutazione rimuove questa inibizione, portando a un’iperattivazione della via di segnalazione TGF-β. Questa iperattivazione causa allungamento assiale, indebolimento della parete aortica e rimodellamento tissutale anomalo 1).
Alterazioni della dinamica dell’umor acqueo: Un rimodellamento anomalo della matrice extracellulare compromette le vie di deflusso dell’umor acqueo, aumentando la pressione intraoculare e il rischio di glaucoma1).
Coinvolgimento dell’epitelio ciliare non pigmentato: Nell’occhio, la fibrillina-1 è prodotta dalle cellule epiteliali ciliari non pigmentate. Esperimenti di knockout specifico di Fbn1 in queste cellule hanno mostrato effetti marcati sulle zonule di Zinn, portando a ectopia del cristallino e cataratta1).
Nel caso di malattia correlata a B3GAT3 riportato da Li et al. (2022), il paziente presentava aracnodattilia e dilatazione della radice aortica già nel periodo neonatale, suggerendo una sindrome di Marfan, ma il sequenziamento dell’intero esoma non ha rilevato mutazioni FBN1, ed è stata identificata una mutazione B3GAT32). Poiché esistono altre malattie clinicamente simili alla sindrome di Marfan, la diagnosi molecolare è importante per una diagnosi definitiva.
Le posizioni delle mutazioni nella sindrome di Marfan sono varie all’interno del gene FBN1 e si ritiene che il sito e il tipo di mutazione influenzino la gravità dei sintomi oculari e sistemici. La sindrome di Marfan neonatale è associata a mutazioni negli esoni 24-32 (regione neonatale) del gene FBN1, con un decorso particolarmente grave e un’alta mortalità entro i 2 anni di età2).
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
La ricerca sulla terapia farmacologica mirata all’iperattivazione del TGF-β, meccanismo patologico fondamentale della sindrome di Marfan, sta progredendo. In modelli animali, è stato riportato che il losartan (un antagonista del recettore dell’angiotensina II) sopprime la segnalazione del TGF-β e riduce la dilatazione aortica. Sono in corso anche studi clinici sull’uomo, ma l’attuale trattamento standard sono i beta-bloccanti.
Progressi nella chirurgia della cataratta con laser a femtosecondi
L’applicazione della chirurgia della cataratta con laser a femtosecondi nei pazienti con sindrome di Marfan con fragilità delle zonule è attivamente studiata1). In combinazione con un anello di tensione capsulare, sono stati riportati diversi casi con buoni risultati visivi1). Tuttavia, la definizione di un protocollo standardizzato rimane una sfida futura.
Adji AS, et al. Ocular complications in Marfan syndrome: A systematic review of case series. Romanian Medical Journal. 2025;72(1):73-81.
Li Y, Zhang C, Zhang H, Feng W, Wang Q, Fan R. Severe phenotypes of B3GAT3-related disorder caused by two heterozygous variants: a case report and literature review. BMC Medical Genomics. 2022;15:27.
Coelho SG, Almeida AG. Marfan syndrome revisited: From genetics to the clinic. Rev Port Cardiol (Engl Ed). 2020;39(4):215-226. PMID: 32439107.
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