Das Marfan-Syndrom ist eine autosomal-dominant vererbte Bindegewebserkrankung, die durch eine Mutation im FBN1-Gen verursacht wird. Es ist die zweithäufigste erbliche Bindegewebserkrankung nach der Osteogenesis imperfecta, mit einer weltweiten Inzidenz von etwa 1 von 5.000 Personen.
Es gibt keinen Geschlechtsunterschied, und die Erkrankung tritt in allen ethnischen Gruppen auf. Etwa 75 % der Patienten erben das mutierte Gen von einem Elternteil, während etwa 25 % auf sporadische Mutationen (De-novo-Mutationen) zurückzuführen sind. Aufgrund des autosomal-dominanten Erbgangs beträgt die Wahrscheinlichkeit, dass ein Patient die Mutation an sein Kind weitergibt, 50 %.
Das FBN1-Gen befindet sich auf Chromosom 15 (15q21.1) und kodiert für das Protein Fibrillin-1. Fibrillin-1 ist ein Hauptbestandteil der Mikrofibrillen, die in den Zonulafasern, der Aorta, der Haut, dem Skelettsystem und anderen Bindegeweben im gesamten Körper verteilt sind. Die Mutation führt zu einer strukturellen Schwäche des gesamten Bindegewebes.
Die Krankheit wurde erstmals 1896 von Antoine Marfan vor der Pariser Medizinischen Gesellschaft offiziell berichtet und ist als spezifische seltene Krankheit eingestuft.
QWenn niemand in der Familie das Marfan-Syndrom hat, wird das Kind dann nicht erkranken?
A
Etwa 25 % der Fälle werden durch sporadische Mutationen verursacht, daher kann die Erkrankung auch ohne familiäre Vorgeschichte auftreten. Wenn eine Person betroffen ist, beträgt das Vererbungsrisiko für ihr Kind 50 %. Eine regelmäßige genetische Beratung wird empfohlen.
Das Marfan-Syndrom ist eine Multisystemerkrankung, die das Skelett, das Herz-Kreislauf-System und die Augen betrifft. Die wichtigsten subjektiven Symptome im ophthalmologischen Bereich sind:
Verschlechterung des Sehvermögens und verschwommenes Sehen: verursacht durch Brechungsanomalien aufgrund einer Subluxation der Linse, Kataraktbildung oder glaukombedingte Schädigung des Sehnervs.
Hohe Kurzsichtigkeit: Aufgrund der Verlängerung der Augenachse tritt bereits im Kindesalter häufig eine starke Kurzsichtigkeit auf.
Monokulare Doppelbilder und Verzerrung: Wenn die Linse die Pupille überlappt, dringt Licht sowohl durch den linsenhaltigen als auch den linsenlosen Teil ein, was zu Doppelbildern führt.
Plötzliche Sehverschlechterung: tritt bei Netzhautablösung auf.
Symptome im Zusammenhang mit erhöhtem Augeninnendruck: Bei einem Pupillarblockglaukom aufgrund einer Linsenluxation können Kopfschmerzen, Augenschmerzen und verschwommenes Sehen auftreten.
Zu den systemischen Symptomen gehören Hochwuchs, Arachnodaktylie (Spinnenfingrigkeit), Skoliose, Trichterbrust, Gelenkhypermobilität, Aortendilatation und -dissektion.
Augenanomalien treten bei etwa 80 % der Patienten mit Marfan-Syndrom auf. Der häufigste Befund ist eine Linsenektopie (Ectopia lentis), die bei 50–80 % der Patienten auftritt.
Linsenverschiebung
Verschiebungsrichtung: Die Verschiebung nach oben und außen (oben-temporal) ist am häufigsten. Theoretisch kann die Verschiebung in jede Richtung erfolgen.
Zonulabefund: Die Zonulafasern sind gedehnt, aber oft nicht gerissen und bleiben erhalten. Spaltlampenuntersuchung zeigt Iridodonesis und Phakodonesis.
Sphärophakie: Kann mit einer Formanomalie der Linse einhergehen.
Vorsicht bei Miosis: Bei verengter Pupille ist die Dislokation schwer zu erkennen; nach Pupillenerweiterung erneut überprüfen.
Weitere Augenmerkmale
Hohe Myopie und Astigmatismus: Hauptsächlich axiale Myopie durch Verlängerung der Achsenlänge. Nach den Genter Kriterien ist eine Myopie ≥ 3 D im Diagnosescore enthalten.
Schlechte Pupillenerweiterung und kleine Pupille: Aufgrund einer Unterentwicklung des Musculus dilatator pupillae.
Flache Hornhaut: Verminderte Hornhautkrümmung.
Skleraverdünnung: Aufgrund der Bindegewebsschwäche.
Netzhautablösung: Basierend auf Achsenverlängerung, Glaskörperverflüssigung und peripherer Netzhautdegeneration. Bei Linsenektopie tritt in 8–38 % der Fälle eine Netzhautablösung auf1).
Wenn die Linse vollständig in die Pupille oder Vorderkammer luxiert, kann dies ein Pupillarblockglaukom verursachen. Katarakt tritt bei Marfan-Patienten häufig auf, ist aber nicht häufiger als in der Allgemeinbevölkerung; charakteristisch ist ein früheres Auftreten um 10–20 Jahre1). Es wurden auch Fälle von Katarakt vor dem 40. Lebensjahr berichtet1).
QKann man selbst bemerken, dass die Linse verschoben ist?
A
Bei leichter Subluxation sind subjektive Symptome oft gering. Wenn die Verschiebung so weit fortschreitet, dass der Linsenrand die Pupille überquert, tritt Doppeltsehen auf. Für Marfan-Patienten ist es wichtig, die Linsenposition regelmäßig augenärztlich überprüfen zu lassen.
Die Hauptursache des Marfan-Syndroms ist eine Mutation im FBN1-Gen, die zu einer Dysfunktion von Fibrillin-1 führt und das gesamte Bindegewebe schwächt1). Fibrillin-1 ist ein Hauptbestandteil der Zonulafasern (die die Linse stützen); sein Mangel führt zu Linsenektopie und Achsenverlängerung1).
Darüber hinaus führen FBN1-Mutationen zu einer Überaktivierung des TGF-β (transformierender Wachstumsfaktor β)-Signalwegs, was zu einem abnormalen Umbau der extrazellulären Matrix führt. Diese TGF-β-Erhöhung wird als Beitrag zur Schwächung der Aortenwand und zur abnormalen Verlängerung der Augenachse angesehen1).
Darüber hinaus stört der abnormale Umbau der extrazellulären Matrix die Dynamik des Kammerwassers, erhöht den Augeninnendruck und das Glaukomrisiko1).
Die Diagnose des Marfan-Syndroms basiert auf den revidierten Ghent-Kriterien (Revised Ghent Nosology). Zu den wichtigsten diagnostischen Kriterien gehören:
Erweiterung des Aortensinus Valsalvae (Z-Score ≥ 2)
Systemischer Score (Skelett-, Haut-, Durabefunde usw.) ≥ 7 Punkte
Bei Vorliegen einer Linsenektopie und positiver Familienanamnese für Marfan-Syndrom oder einem Z-Score des Aortendurchmessers ≥ 2 wird die Diagnose bestätigt.
Spaltlampenmikroskopie (in Mydriasis) : Richtung und Ausmaß der Linsenluxation, Iridodonesis, Phakodonesis und Sphärophakie bestätigen. Da die Luxation in Miosis schwer zu bestätigen ist, ist eine Pupillenerweiterung obligatorisch.
Refraktionsbestimmung : Optische Bedingungen unter natürlicher Pupille in den phaken und aphaken Bereichen prüfen.
Augeninnendruckmessung : Prüfung auf Vorliegen eines Glaukoms. Der Druck kann je nach Grad und Richtung der Linsenluxation schwanken.
Fundusuntersuchung und Fundusfotografie : Regelmäßig zur Früherkennung von peripherer Netzhautdegeneration und Netzhautablösung durchführen.
Axiale Längenmessung : Beurteilung des Grades der axialen Myopie.
Homocystinurie: verursacht durch Cystathionin-Beta-Synthase-Mangel. Die Linsenluxation erfolgt nach unten-nasal, was sie vom Marfan-Syndrom unterscheidet. Begleitet von Intelligenzminderung, Krampfanfällen und Thromboembolie. Marfanoider Habitus, aber keine Gelenkhypermobilität.
Weill-Marchesani-Syndrom: verursacht durch FBN1- oder ADAMTS10-Mutationen. Charakteristisch ist die Mikrosphärophakie mit hohem Risiko für anteriore Luxation und Pupillarblockglaukom. Brachydaktylie und Kleinwuchs (gegensätzlicher Habitus zum Marfan-Syndrom).
Loeys-Dietz-Syndrom: verursacht durch Mutationen in TGF-β-assoziierten Genen. Linsenektopie ist selten, kennzeichnend sind kraniofaziale Anomalien wie Kraniosynostose und Gaumenspalte.
B3GAT3-assoziierte Erkrankungen: Linkeropathie durch B3GAT3-Genmutation, die manchmal mit Marfan-Syndrom verwechselt wird. Arachnodaktylie und Aortenwurzeldilatation, aber keine FBN1-Mutation 2).
QIst ein Gentest für die Diagnose zwingend erforderlich?
A
Auch wenn keine FBN1-Genmutation nachgewiesen wird, kann die klinische Diagnose eines Marfan-Syndroms gestellt werden, wenn die klinischen Befunde die revidierten Ghent-Kriterien erfüllen. Der Gentest ist jedoch nützlich für die definitive Diagnose, die genetische Beratung der Familie und die Differentialdiagnose (z. B. B3GAT3-assoziierte Erkrankungen).
Management der Linsenektopie:
Bei leichter Subluxation mit erhaltener Sehkraft erfolgt eine Beobachtung mit refraktiver Korrektur durch Brille oder Kontaktlinsen. Es wird überprüft, ob der phake oder aphake Bereich unter der natürlichen Pupille genutzt wird, und die Korrektur wird an die optischen Bedingungen angepasst.
Die Indikationen für eine Linsenextraktion sind wie folgt (Kriterien nach Nemet):
Wenn der Linsenrand die Pupille teilt und eine optische Korrektur unmöglich ist
Linsenluxation in den Glaskörperraum
Vordere Verlagerung mit sekundärem Glaukom
Sehstörung durch Kataraktbildung
Kataraktchirurgie:
Die Kataraktchirurgie ist der wichtigste chirurgische Eingriff beim Marfan-Syndrom 1). Aufgrund der Schwäche der Zonulafasern ist sie schwieriger als die Standard-Kataraktchirurgie 1). Die Femtosekundenlaser-assistierte Kataraktchirurgie (femtosecond laser-assisted cataract surgery) ermöglicht eine hochpräzise vordere Kapsulotomie und Kernfragmentierung und wurde als vielversprechender Therapieansatz bei Patienten mit Marfan-Syndrom beschrieben 1). Auch Operationen in Kombination mit Zonulastützvorrichtungen (Kapselspannring, Skleranahtfixation usw.) werden durchgeführt 1).
Glaukommanagement:
Druckkontrolle durch medikamentöse Therapie (Betablocker-Augentropfen, Carboanhydrasehemmer usw.)
Bei Pupillarblockglaukom ist eine periphere Iridektomie oder Linsenextraktion wirksam
Bei schweren Kammerwinkelanomalien ist eine Trabekulotomie oder filtrierende Operation erforderlich
Management der Netzhautablösung:
Bei Netzhautablösung wird eine chirurgische Behandlung mit Skleraeindellung, Vitrektomie und Silikonöltamponade durchgeführt 1). Eine prophylaktische Laserbehandlung des Partnerauges kann in Betracht gezogen werden.
Management pädiatrischer Patienten:
Zur Prävention einer Amblyopie werden Refraktionsfehler und Anisometropie aufgrund von Linsensubluxation frühzeitig korrigiert. Die Behandlung zur Förderung der Sehentwicklung innerhalb der sensiblen Phase hat Priorität.
Überwachung der Aorta: Nach der Diagnose des Marfan-Syndroms sollte mindestens einmal jährlich eine Echokardiographie durchgeführt werden. Bei schneller Veränderung des Aortendurchmessers oder Erreichen der Operationsschwelle (bei Erwachsenen >4,5 cm) sind häufigere Untersuchungen erforderlich.
Betablocker: Zur Verhinderung des Fortschreitens der Aortenwurzeldilatation werden sie Kindern und Erwachsenen verabreicht, sofern keine Kontraindikationen vorliegen.
Aortenchirurgie: Bei Aortenaneurysma oder -dissektion wird eine chirurgische Reparatur durchgeführt.
QKann nach Entfernung der Linse eine Intraokularlinse (IOL) eingesetzt werden?
A
Bei geringer Linsenektopie und erhaltener Zonula ist eine IOL-Implantation möglich. Bei hochgradig fragiler Zonula kann nur die Linsenentfernung erfolgen. Gelegentlich werden spezielle IOL-Fixationsmethoden wie die Sklerafixation gewählt. Vor der Operation sind eine detaillierte Untersuchung und ausführliche Beratung mit dem Arzt erforderlich.
Fibrillin-1 ist das Hauptstrukturprotein der Mikrofibrillen, die das Gerüst der elastischen Fasern bilden. Im Auge ist Fibrillin-1 ein Bestandteil der Zonulafasern, die die Linse stützen 1).
FBN1-Mutationen führen über folgende Wege zu okulären und systemischen Erkrankungen:
Schwächung der Zonula: Der Fibrillin-1-Mangel schwächt die mikrofibrilläre Struktur der Zonula, sodass die Linse nicht in ihrer normalen Position gehalten werden kann (Linsensubluxation/-luxation) 1).
Erhöhte TGF-β-Signalgebung: Normales Fibrillin-1 hemmt die Aktivierung von TGF-β, das an Mikrofibrillen gebunden ist. Die Mutation hebt diese Hemmung auf, was zu einer Überaktivierung des TGF-β-Signalwegs führt. Diese Überaktivierung verursacht Achsenverlängerung, Schwächung der Aortenwand und abnormales Gewebe-Remodeling 1).
Störungen der Kammerwasserdynamik: Ein abnormaler Umbau der extrazellulären Matrix beeinträchtigt die Abflusswege des Kammerwassers, was den Augeninnendruck erhöht und das Glaukomrisiko steigert1).
Beteiligung des nicht pigmentierten Ziliarepithels: Im Auge wird Fibrillin-1 von den nicht pigmentierten Ziliarepithelzellen produziert. Spezifische Knockout-Experimente von Fbn1 in diesen Zellen zeigten deutliche Auswirkungen auf die Zonulafasern, was zu Linsenektopie und Katarakt führte1).
Im Fall einer B3GAT3-assoziierten Erkrankung, berichtet von Li et al. (2022), zeigte der Patient bereits im Neugeborenenalter Arachnodaktylie und Aortenwurzeldilatation, was auf ein Marfan-Syndrom hindeutete, aber die Exomsequenzierung ergab keine FBN1-Mutation, sondern eine B3GAT3-Mutation2). Da es andere Erkrankungen gibt, die dem Marfan-Syndrom klinisch ähneln, ist die molekulare Diagnostik für die endgültige Diagnose wichtig.
Die Positionen der Mutationen beim Marfan-Syndrom sind innerhalb des FBN1-Gens vielfältig, und es wird angenommen, dass Ort und Art der Mutation die Schwere der Augen- und systemischen Symptome beeinflussen. Das neonatale Marfan-Syndrom ist mit Mutationen in den Exons 24–32 (neonatale Region) des FBN1-Gens assoziiert, verläuft besonders schwer und hat eine hohe Sterblichkeit vor dem 2. Lebensjahr2).
7. Aktuelle Forschung und Zukunftsperspektiven (Forschungsstadium-Berichte)
Die Forschung zu Medikamenten, die auf die TGF-β-Überaktivierung, den grundlegenden Pathomechanismus des Marfan-Syndroms, abzielen, schreitet voran. In Tiermodellen wurde berichtet, dass Losartan (ein Angiotensin-II-Rezeptorantagonist) die TGF-β-Signalgebung unterdrückt und die Aortendilatation reduziert. Klinische Studien am Menschen laufen ebenfalls, aber der aktuelle Standard ist die Behandlung mit Betablockern.
Fortschritte in der Femtosekundenlaser-Kataraktchirurgie
Die Anwendung der Femtosekundenlaser-Kataraktchirurgie bei Marfan-Patienten mit Zonulaschwäche wird aktiv erforscht1). In Kombination mit einem Kapselspannring wurden in mehreren Fällen gute Visusergebnisse erzielt1). Die Etablierung eines standardisierten Protokolls bleibt jedoch eine zukünftige Herausforderung.
Grundlagenforschung zur Gentherapie, die auf eine grundlegende Korrektur des FBN1-Gens abzielt, wird durchgeführt, hat aber noch keine klinische Anwendung erreicht.
Adji AS, et al. Ocular complications in Marfan syndrome: A systematic review of case series. Romanian Medical Journal. 2025;72(1):73-81.
Li Y, Zhang C, Zhang H, Feng W, Wang Q, Fan R. Severe phenotypes of B3GAT3-related disorder caused by two heterozygous variants: a case report and literature review. BMC Medical Genomics. 2022;15:27.
Coelho SG, Almeida AG. Marfan syndrome revisited: From genetics to the clinic. Rev Port Cardiol (Engl Ed). 2020;39(4):215-226. PMID: 32439107.
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