Homocystinurie ist eine Erkrankung, die durch einen angeborenen Mangel an Cystathionin-β-Synthase (CBS) im Methionin-Stoffwechselweg verursacht wird, was zu einer Anhäufung von Homocystein im Blut und einer massiven Ausscheidung im Urin führt. Die Vererbung erfolgt autosomal-rezessiv.
Das CBS-Gen befindet sich auf Chromosom 21 (21q22.3). Bisher wurden 164 pathogene Mutationen identifiziert, am häufigsten sind p.Ile278Thr und p.Gly307Ser. 67 % der Mutationen sind Missense-Mutationen.
Die weltweite Prävalenz wird auf 0,82 pro 100.000 Personen auf Basis von Krankenakten und auf 1,09 pro 100.000 auf Basis des Neugeborenenscreenings geschätzt. In Japan liegt die Häufigkeit bei etwa 1 pro 1.000.000 Geburten. In Irland wurde eine hohe Häufigkeit von 1 pro 64.900 Geburten berichtet 2). Diese Krankheit ist Gegenstand des Neugeborenenscreenings und wird durch erhöhte Methioninspiegel im Blut erkannt.
Die vier Hauptsymptome sind Linsenluxation, geistige Behinderung, Skelettanomalien (marfanoider Habitus) und Thromboembolie 1).
QWas ist der Unterschied zum Marfan-Syndrom?
A
Beide Erkrankungen weisen Skelettanomalien und Linsenluxation auf, es gibt jedoch mehrere Unterschiede. Bei der Homocystinurie ist die Linsenverlagerung meist nach unten gerichtet, beim Marfan-Syndrom dagegen nach oben und oben-temporal. Das Marfan-Syndrom geht nicht mit geistiger Behinderung oder Osteoporose einher. Die Vererbung des Marfan-Syndroms ist autosomal-dominant.
Sehverschlechterung: Mit fortschreitender Linsenluxation nehmen Myopie und Astigmatismus zu. Es kann auch zu monokularem Doppelsehen kommen.
Hohe Myopie: Das zweithäufigste Augensymptom. Ursache kann sowohl axial als auch linsenbedingt sein. Bei Patienten, die bei der Geburt diagnostiziert und gut eingestellt wurden, kann eine Emmetropie oder eine leichte Refraktionsanomalie vorliegen, während sich bei schlecht eingestellten Fällen eine fortschreitende hohe Myopie von -5 D oder mehr entwickelt.
Akuter Augenschmerz und Sehverschlechterung: Kann bei einem Pupillarblock-Glaukom-Anfall durch anteriore Linsenluxation auftreten.
Die systemischen subjektiven Symptome sind:
Skelettanomalien: Große Statur, lange Gliedmaßen, Skoliose, Trichterbrust usw., die einen marfanoiden Habitus darstellen.
Entwicklungsverzögerung und Epilepsie: Als zentralnervöse Störung können psychische Symptome auftreten.
Thromboembolie: Ohne Behandlung treten nach der Pubertät Koronarthrombose, Lungenembolie und Hirnthrombose/Embolie auf.
Klinische Befunde (vom Arzt bei der Untersuchung festgestellte Befunde)
Linsenluxation: Das charakteristischste Augenzeichen. Tritt bei etwa 90 % der Patienten auf, in zwei Dritteln der Fälle nach unten und innen (infranasal). Beidseitig und symmetrisch. Ohne Behandlung tritt es bis zum Alter von etwa 8 Jahren auf. Während das Marfan-Syndrom eine superotemporale Luxation aufweist, ist die infranasale Luxation bei Homocystinurie ein wichtiger Hinweis für die Differentialdiagnose.
Iridodonesis und Phakodonesis: Aufgrund der Schwäche der Zonulafasern zittert die Linse bei Augenbewegungen.
Katarakt: Hintere subkapsuläre Katarakte sind häufig.
Glaukom: Vom Pupillarblock-Typ oder Offenwinkeltyp.
Netzhautablösung: Kann sekundär nach Linsenluxation oder hoher Myopie auftreten.
Systemische Befunde
Marfan-ähnlicher Habitus: Hochwuchs, lange Gliedmaßen, Arachnodaktylie, Skoliose, Trichterbrust. Bei etwa 50 % der Patienten ist das Skelettsystem betroffen.
Osteoporose: 70 % der unbehandelten Patienten entwickeln bis zum Alter von 16 Jahren eine spinale Osteoporose1).
Intellektuelle Beeinträchtigung: Begleitet von Entwicklungsverzögerung, motorischen Störungen und Epilepsie.
Thromboembolie: Unbehandelt entwickeln 27 % der Patienten bis zum Alter von 15 Jahren ein klinisch nachweisbares thromboembolisches Ereignis.
Die Homocystinurie wird durch einen Mangel des CBS-Enzyms verursacht. CBS wandelt Homocystein im Transschwefelungsweg in Cystathionin um und benötigt Vitamin B6 als Koenzym. Der CBS-Mangel führt zur Akkumulation von Homocystein im Blut, was zu Multiorganschäden führt.
Die wichtigsten durch Homocysteinakkumulation verursachten Pathologien sind:
Hemmung der Elastin-Vernetzung: Schwächung des Bindegewebes. Ursache für Skelettanomalien und Linsenluxation.
Veränderung von Fibrillin: Trägt zur vaskulären endothelialen Dysfunktion bei.
Cysteinmangel: Die Zonulafasern der Linse haben einen hohen Cysteingehalt; ein Mangel schwächt sie.
Erhöhter oxidativer Stress: Vaskuläre Endothelschädigung, Beschleunigung der Atherosklerose.
Der Erbgang ist autosomal-rezessiv: Sind beide Eltern Träger, sind 25 % der Kinder betroffen und 50 % asymptomatische Träger. Eine Untersuchung der Geschwister des Patienten wird empfohlen.
Erworbene Hyperhomocysteinämie kann durch Mangel an Vitamin B6, B9 (Folsäure) oder B12 sowie durch Rauchen, Alkoholkonsum und Medikamente wie Methotrexat, Lachgas, Phenytoin und Carbamazepin verursacht werden.
QWie ist der Erbgang? Müssen Geschwister getestet werden?
A
Es handelt sich um einen autosomal-rezessiven Erbgang. Wenn beide Eltern Träger sind, sind 25 % der Kinder betroffen und 50 % Träger. Bei Geschwistern eines betroffenen Kindes wird ein Test empfohlen, auch wenn sie asymptomatisch sind.
Das Neugeborenen-Massenscreening ist das wichtigste diagnostische Mittel. Es wird durch einen erhöhten Methioninspiegel im Blut erkannt. Allerdings können pyridoxinresponsive milde Formen falsch-negativ sein, und die Patienten stellen sich später mit Augen- oder Allgemeinsymptomen vor.
Methionin kann auch bei Lebererkrankungen oder anderen Stoffwechselstörungen erhöht sein, daher ist zur Bestätigung der Diagnose der Nachweis einer massiven Homocystinausscheidung im Urin erforderlich.
Das Hauptziel der Behandlung ist es, den Homocysteinspiegel in einem angemessenen Bereich zu halten und Thrombosen vorzubeugen. Wenn die Homocysteinkonzentration bei Erwachsenen unter 100 μmol/L und bei Kindern unter 50 μmol/L gehalten wird, kann ein Stillstand der Linsensubluxation und eine Wiederaufnahme des normalen Knochenwachstums erwartet werden.
Es ist das Mittel der ersten Wahl 1). Etwa die Hälfte der Patienten spricht darauf an. Es ist ein Cofaktor der CBS und stimuliert die verbleibende Enzymaktivität.
Bei Pyridoxin-nichtansprechenden Patienten ist eine methioninarme Diät die Grundpfeiler der Behandlung. Bei Säuglingen werden eine methioninfreie, cystinangereicherte Spezialmilch und natürliches Protein verwendet, wobei die Zufuhr so angepasst wird, dass der Nüchtern-Methioninspiegel im Blut unter 1 mg/dL bleibt. Folsäure und Vitamin B12 werden ebenfalls ergänzt. Die Diät muss lebenslang fortgesetzt werden; eine schlechte Kontrolle kann zu Thrombosen führen.
Die E-HOD (European Homocystinuria Network)-Leitlinien empfehlen bei Pyridoxin-respondierenden Patienten ein Gesamt-Homocystein im Plasma unter 50 μmol/L und bei Nicht-Respondern unter 100 μmol/L 1).
Es ist ein Methylspender, der die Remethylierung von Homocystein zu Methionin fördert. Es wird als adjuvante Therapie eingesetzt, wenn andere Maßnahmen den Zielwert nicht erreichen 1).
Refraktionskorrektur : Bei geringer Linsenverlagerung und guter korrigierter Sehschärfe erfolgt eine Brillenkorrektur und Beobachtung.
Linsenextraktion : Sie ist bei fortschreitender Verlagerung oder Sehstörung indiziert. Aufgrund der Instabilität der Zonula Zinnii wird häufig eine Vitrektomie kombiniert. Postoperativ wird das Auge aphak, sodass eine Korrektur durch Brille oder Kontaktlinsen erforderlich ist. Bei Schwierigkeiten mit Kontaktlinsen wird eine Intraokularlinse (irisgestützt, sklerafixiert oder Vorderkammerlinse) in Betracht gezogen.
Pupillarblockglaukom : Es werden Zykloplegika (Mydriatika) und Augeninnendrucksenker eingesetzt. Miotika sind kontraindiziert, da sie den Ziliarmuskel kontrahieren, die Zonula entspannen und die Vorwärtsverlagerung der Linse begünstigen. Bei Rezidiven ist ein chirurgischer Eingriff erforderlich.
Sphärische Linse : Eine intrakapsuläre Extraktion kann erforderlich sein.
QWorauf sollte man bei einer Operation achten?
A
Aufgrund des hohen Thromboembolierisikos sollte die biochemische Kontrolle vor der Operation optimiert werden, und es sollten Vorsichtsmaßnahmen wie Kompressionsstrümpfe und niedermolekulares Heparin ergriffen werden. Lachgas (Distickstoffmonoxid) ist in der Anästhesie kontraindiziert 1). Frühe Mobilisation und ausreichende Flüssigkeitszufuhr sind nach der Operation wichtig.
6. Pathophysiologie und detaillierter Krankheitsmechanismus
Homocystein ist ein Zwischenprodukt des Methionin-Stoffwechsels. Drei Stoffwechselwege sind an seinem Abbau beteiligt.
Transschwefelungsweg: Wird durch CBS (Coenzym: Vitamin B6) irreversibel in Cystathionin umgewandelt und schließlich zu Cystein. Bei dieser Erkrankung ist dieser Weg gestört.
Remethylierungsweg (MTR): Methionin-Synthase (Coenzym: Vitamin B12) erhält eine Methylgruppe von 5-Methyl-THF und wandelt es wieder in Methionin um.
Remethylierungsweg (BHMT): Betain-Homocystein-Methyltransferase erhält eine Methylgruppe von Betain.
Die Akkumulation von Homocystein aufgrund eines CBS-Mangels führt über folgende Mechanismen zu Multiorganschäden.
Hemmung der Quervernetzung von Sulfhydrylgruppen des Elastins: Verursacht strukturelle Anomalien des Bindegewebes, die Hauptursache für Skelettdeformitäten und Linsenluxation.
Akkumulation von S-Adenosylhomocystein (SAH) : hemmt Methylierungsreaktionen.
Verminderte Cystein- und Cystathionin-Konzentrationen : führen zu einer verringerten antioxidativen Kapazität und Förderung der Apoptose. Die Zonulafasern der Linse haben einen besonders hohen Cystein-Gehalt, daher führt ein Cystein-Mangel zu ihrer Schwächung und zur Linsenluxation.
Veränderung des Fibrillins : trägt zu endothelialer Dysfunktion und Thromboseförderung bei.
Bezüglich der Skelettdeformitäten führt ein ungleichmäßiges Knochenwachstum dazu, dass die Schambein-Fersen-Länge die Scheitel-Schambein-Länge übersteigt 1). Schätzungsweise 70 % der unbehandelten Patienten entwickeln vor dem 16. Lebensjahr eine spinale Osteoporose 1), die zu Wirbelkörperkollaps und Skoliose führen kann. Da die Osteoporose nach der Pubertät manifest wird, wird eine regelmäßige Knochendichtemessung mittels DEXA ab der Pubertät empfohlen 1).
7. Aktuelle Forschung und Zukunftsperspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)
Homocystinurie ist ein thrombosefördernder Zustand, und das Risikomanagement während der Schwangerschaft ist eine Herausforderung.
Hart et al. (2021) berichteten über die Erfahrungen von 2 Frauen mit Pyridoxin-resistenter Homocystinurie in Irland mit 5 Schwangerschaften 2). Die E-HOD-Leitlinien empfehlen die Gabe von niedermolekularem Heparin (NMH) ab dem dritten Trimenon, aber in dieser Einrichtung wurde NMH bereits ab Bestätigung der Schwangerschaft begonnen. Gegen Ende der Schwangerschaft wurde eine Tendenz zu erhöhter Methionin-Toleranz und verminderten Homocystein-Spiegeln beobachtet. In einem Fall trat jedoch unmittelbar nach Absetzen von NMH in der 6. Woche postpartal eine Lungenembolie auf, was die Bedeutung eines strengen metabolischen Monitorings in der Postpartalperiode und einer Individualisierung der NMH-Therapiedauer unterstreicht.
Ramakrishnan E, Muthu S, Balasubramaniam P, Chellamuthu G, Priyadharshini K. Holistic approach in the management of skeletal deformity in a case of homocystinuria. J Orthop Case Rep. 2021;11(4):1-5.
Hart C, McNulty J, Cotter M, Al Jasmi F, Crushell E, Monavari AA. The challenges of pregnancy management in pyridoxine nonresponsive homocystinuria: the Irish experience. JIMD Rep. 2021;61(1):34-41.
