โฮโมซิสตินูเรียเป็นโรคความผิดปกติแต่กำเนิดของการเผาผลาญกรดอะมิโนที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมัลด้อย เกิดจากการขาดเอนไซม์ซิสทาไธโอนีนเบตาซินเทส (CBS)
ภาวะแทรกซ้อนทางตาที่พบบ่อยที่สุดคือเลนส์เคลื่อน เกิดขึ้นในผู้ป่วยประมาณ 90%
ทิศทางการเคลื่อนของเลนส์มักจะลงด้านล่าง (ด้านล่างทางจมูก) ซึ่งเป็นจุดแยกจากกลุ่มอาการมาร์แฟน (เคลื่อนขึ้นด้านบน)
กลุ่มอาการหลักสี่ประการ ได้แก่ ความผิดปกติของโครงกระดูก (รูปร่างคล้ายมาร์แฟน), ภาวะลิ่มเลือดอุดตัน, และภาวะบกพร่องทางสติปัญญา
เป็นโรคที่อยู่ในโครงการคัดกรองทารกแรกเกิด การวินิจฉัยและการรักษาตั้งแต่เนิ่นๆ สามารถชะลอการดำเนินของภาวะแทรกซ้อนได้
ผู้ป่วยประมาณครึ่งหนึ่งตอบสนองต่อไพริดอกซิน (วิตามินบี 6) ส่วนที่เหลือจำเป็นต้องได้รับการรักษาที่เน้นการจำกัดเมไทโอนีนในอาหาร
ระหว่างการผ่าตัด ความเสี่ยงของภาวะลิ่มเลือดอุดตันสูง และห้ามใช้ไนตรัสออกไซด์ (แก๊สหัวเราะ)
โรคโฮโมซิสตินูเรีย (homocystinuria) เป็นโรคที่เกิดจากการขาดเอนไซม์ซิสทาไธโอนีนเบตาซินเทส (CBS) แต่กำเนิดในวิถีเมแทบอลิซึมของเมไทโอนีน ส่งผลให้โฮโมซิสตีนสะสมในเลือดและขับออกทางปัสสาวะจำนวนมาก โรคนี้ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมัลด้อย
ยีน CBS อยู่บนโครโมโซมคู่ที่ 21 (21q22.3) ปัจจุบันมีการระบุการกลายพันธุ์ที่ก่อโรค 164 ชนิด ที่พบบ่อยที่สุดคือ p.Ile278Thr และ p.Gly307Ser 67% ของการกลายพันธุ์เป็นการกลายพันธุ์แบบมิสเซนส์
ความชุกทั่วโลกประมาณ 0.82 ต่อ 100,000 คนจากบันทึกทางคลินิก และ 1.09 ต่อ 100,000 คนจากการคัดกรองทารกแรกเกิด ในญี่ปุ่น อุบัติการณ์ประมาณ 1 ต่อ 1 ล้านคนเกิด ในไอร์แลนด์ มีรายงานอุบัติการณ์สูงถึง 1 ต่อ 64,900 คนเกิด 2) เป็นโรคที่อยู่ในโครงการคัดกรองทารกแรกเกิด และตรวจพบจากระดับเมไทโอนีนในเลือดสูง
กลุ่มอาการหลักสี่ประการ ได้แก่ เลนส์เคลื่อน, ภาวะบกพร่องทางสติปัญญา, ความผิดปกติของโครงกระดูก (รูปร่างคล้ายมาร์แฟน), และภาวะลิ่มเลือดอุดตัน 1)
Q
แตกต่างจากกลุ่มอาการมาร์แฟนอย่างไร?
อาการทางตาที่สำคัญ ได้แก่:
สายตาเลือนลาง : เมื่อเลนส์แก้วตา เคลื่อนตัวมากขึ้น สายตาสั้น และสายตาเอียง จะเพิ่มขึ้น อาจเกิดภาพซ้อน ในตาเดียวสายตาสั้น มากแกนตา และจากเลนส์แก้วตา ในผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยตั้งแต่แรกเกิดและควบคุมได้ดี ค่าสายตาอาจปกติหรือมีความผิดปกติของการหักเหแสงเล็กน้อย แต่ในกรณีที่ควบคุมไม่ดี อาจกลายเป็นสายตาสั้น มากแบบลุกลาม ≥ -5Dปวดตา อย่างเฉียบพลันและสายตาเลือนลางต้อหิน แบบปิดมุมเนื่องจากเลนส์แก้วตา เคลื่อนไปข้างหน้าอุดรูม่านตา
อาการทั่วร่างกายที่ผู้ป่วยรู้สึกมีดังนี้:
ความผิดปกติของโครงกระดูก : รูปร่างสูง แขนขายาว กระดูกสันหลังคด หน้าอกบุ๋ม และลักษณะคล้ายกลุ่มอาการมาร์แฟน พัฒนาการล่าช้าและลมชัก : อาจมีอาการทางจิตเวชจากความผิดปกติของระบบประสาทส่วนกลางลิ่มเลือดอุดตัน : หากไม่รักษา อาจเกิดลิ่มเลือดในหลอดเลือดหัวใจ ปอดอุดกั้นจากลิ่มเลือด ลิ่มเลือดในสมองหรือหลอดเลือดสมองอุดตันหลังวัยเจริญพันธุ์
อาการแสดงทางตา
เลนส์แก้วตา เคลื่อนกลุ่มอาการมาร์แฟน เคลื่อนไปทางด้านบนนอก การเคลื่อนลงในในโรคโฮโมซิสตินูเรีย เป็นข้อสำคัญในการวินิจฉัยแยกโรค
ม่านตา สั่นและเลนส์แก้วตา สั่นเลนส์แก้วตา จะโยกเมื่อเคลื่อนลูกตา
ต้อกระจก ต้อกระจก ชนิดใต้แคปซูลหลังบ่อย
ต้อหิน รูม่านตา หรือชนิดมุมเปิด
จอประสาทตาลอก สายตาสั้น มาก
อาการแสดงทั่วร่างกาย
ลักษณะแบบมาร์แฟน : รูปร่างสูง แขนขายาว นิ้วเหมือนแมงมุม กระดูกสันหลังคด อกบุ๋ม ผู้ป่วยประมาณ 50% มีความผิดปกติของโครงกระดูก
โรคกระดูกพรุน : ผู้ป่วยที่ไม่ได้รับการรักษา 70% จะเกิดโรคกระดูกพรุนที่กระดูกสันหลังเมื่ออายุ 16 ปี1)
ความบกพร่องทางสติปัญญา : ร่วมกับพัฒนาการล่าช้า ความผิดปกติทางการเคลื่อนไหว และโรคลมชัก
ลิ่มเลือดอุดตัน : หากไม่รักษา 27% จะเกิดเหตุการณ์ลิ่มเลือดอุดตันที่ตรวจพบทางคลินิกเมื่ออายุ 15 ปี
สาระสำคัญของโรคโฮโมซิสตินูเรีย คือการขาดเอนไซม์ CBS CBS เปลี่ยนโฮโมซิสเทอีนเป็นซิสทาไธโอนีนในวิถีทรานส์ซัลเฟอเรชัน และต้องการวิตามินบี 6 เป็นโคเอนไซม์ การขาด CBS ทำให้โฮโมซิสเทอีนสะสมในเลือด ส่งผลให้เกิดความเสียหายต่อหลายอวัยวะ
กลไกพยาธิสภาพหลักจากการสะสมของโฮโมซิสเทอีนมีดังนี้:
การยับยั้งการเชื่อมขวางของอีลาสติน : เนื้อเยื่อเกี่ยวพันอ่อนแอ ทำให้เกิดความผิดปกติของโครงกระดูกและเลนส์เคลื่อนการเปลี่ยนแปลงของไฟบริลลิน : มีส่วนทำให้การทำงานของเยื่อบุผนังหลอดเลือดผิดปกติระดับซิสเทอีนต่ำ : เอ็นยึดเลนส์มีปริมาณซิสเทอีนสูง การลดลงทำให้อ่อนแอภาวะเครียดออกซิเดชัน เพิ่มขึ้น
รูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมเป็นแบบออโตโซมัลด้อย หากพ่อแม่ทั้งสองเป็นพาหะ เด็ก 25% จะเป็นโรค และ 50% จะเป็นพาหะไม่มีอาการ แนะนำให้ตรวจพี่น้องของผู้ป่วย
ภาวะโฮโมซิสเทอีนในเลือดสูงที่ได้มาอาจเกิดจากการขาดวิตามินบี 6, บี 9 (โฟเลต) และบี 12 รวมถึงการสูบบุหรี่ ดื่มแอลกอฮอล์ และยาต่างๆ เช่น เมโธเทรกเซต ไนตรัสออกไซด์ ฟีนิโทอิน และคาร์บามาซีปีน
Q
รูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมเป็นอย่างไร? พี่น้องจำเป็นต้องตรวจหรือไม่?
A
เป็นโรคถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมัลด้อย หากพ่อแม่ทั้งสองเป็นพาหะ ลูก 25% จะเป็นโรค และ 50% จะเป็นพาหะ แนะนำให้ตรวจพี่น้องของผู้ป่วยแม้ไม่มีอาการ
การคัดกรองทารกแรกเกิดเป็นวิธีการวินิจฉัยที่สำคัญที่สุด ตรวจพบจากระดับเมไธโอนีนในเลือดสูง อย่างไรก็ตาม ในรายที่ไม่รุนแรงและตอบสนองต่อไพริดอกซิน อาจให้ผลลบปลอม และอาจมีอาการทางตาหรือระบบอื่นปรากฏภายหลัง
เนื่องจากเมไธโอนีนอาจสูงขึ้นได้ในโรคตับหรือความผิดปกติทางเมตาบอลิกอื่น การยืนยันการวินิจฉัยต้องมีหลักฐานการขับโฮโมซิสทีนออกทางปัสสาวะมากเกินไป
โฮโมซิสเทอีนรวมในพลาสมา : ถือว่าสูงหากเกิน 15 ไมโครโมล/ลิตร วัดขณะอดอาหารหรือหลังการทดสอบโหลดเมไธโอนีนการวิเคราะห์กรดอะมิโนในเลือด : สามารถวินิจฉัยได้หากพบโฮโมซิสทีนและเมไธโอนีนสูงขึ้นอย่างชัดเจน
การวินิจฉัยที่แน่นอนทำได้โดยการระบุการกลายพันธุ์ที่ก่อโรคแบบสองอัลลีลในยีน CBS การวิเคราะห์ทางพันธุกรรมก็มีประโยชน์เช่นกัน
สิ่งสำคัญคือต้องแยกความแตกต่างจากโรคที่ทำให้เกิดการเคลื่อนของเลนส์ตา
โรค ทิศทางการเคลื่อน ลักษณะเฉพาะ โฮโมซิสตินูเรีย ลงด้านล่าง (จมูกด้านล่าง) ความบกพร่องทางสติปัญญา, โรคกระดูกพรุน กลุ่มอาการมาร์แฟน ขึ้นด้านบน (ขมับด้านบน) ความผิดปกติของหัวใจและหลอดเลือด, ถ่ายทอดทาง autosomal dominant กลุ่มอาการไวล์-มาร์เชซานี ไม่แน่นอน เลนส์ตากลมเล็ก, นิ้วสั้น
เป้าหมายหลักของการรักษาคือการรักษาระดับโฮโมซิสเทอีนให้อยู่ในช่วงที่เหมาะสมและป้องกันการเกิดลิ่มเลือดอุดตัน การรักษาความเข้มข้นของโฮโมซิสเทอีนต่ำกว่า 100 ไมโครโมล/ลิตรในผู้ใหญ่ และต่ำกว่า 50 ไมโครโมล/ลิตรในเด็ก คาดว่าจะสามารถหยุดการดำเนินของเลนส์ตายื่นและทำให้การเจริญเติบโตของกระดูกกลับมาเป็นปกติได้
ยาตัวเลือกแรก 1) ผู้ป่วยประมาณครึ่งหนึ่งตอบสนอง เป็นโคเอนไซม์ของ CBS ซึ่งกระตุ้นการทำงานของเอนไซม์ที่เหลืออยู่
ในผู้ป่วยที่ไม่ตอบสนองต่อไพริดอกซิน การจำกัดเมไทโอนีนในอาหารถือเป็นหลักสำคัญของการรักษา ในทารก ใช้นมผงสูตรพิเศษที่ปราศจากเมไทโอนีนและเติมซิสเทอีน ร่วมกับโปรตีนธรรมชาติ โดยปรับปริมาณเพื่อรักษาระดับเมไทโอนีนในเลือดขณะอดอาหารให้ต่ำกว่า 1 มก./ดล. นอกจากนี้ยังเสริมกรดโฟลิกและวิตามินบี 12 การบำบัดด้วยอาหารต้องดำเนินต่อไปตลอดชีวิต การควบคุมที่ไม่ดีอาจทำให้เกิดลิ่มเลือดอุดตัน
แนวทางของ E-HOD (เครือข่ายโฮโมซิสทินูเรียแห่งยุโรป) กำหนดเป้าหมายโฮโมซิสเทอีนรวมในพลาสมาต่ำกว่า 50 ไมโครโมล/ลิตรสำหรับผู้ป่วยที่ตอบสนองต่อไพริดอกซิน และต่ำกว่า 100 ไมโครโมล/ลิตรสำหรับผู้ป่วยที่ไม่ตอบสนอง 1)
เป็นตัวให้เมทิลที่ส่งเสริมการเติมเมทิลกลับซึ่งเปลี่ยนโฮโมซิสเทอีนเป็นเมไทโอนีน ใช้เป็นการรักษาเสริมเมื่อไม่สามารถบรรลุเป้าหมายด้วยวิธีอื่น 1)
การแก้ไขสายตา : หากเลนส์เคลื่อนเล็กน้อยและค่าสายตาที่แก้ไขแล้วดี ให้แก้ไขสายตาด้วยแว่นตาและติดตามผลการผ่าตัดเลนส์ : บ่งชี้เมื่อมีการเคลื่อนที่มากขึ้นหรือการมองเห็น บกพร่อง เนื่องจากความไม่เสถียรของเอ็นซินน์ มักทำร่วมกับการตัดแก้วตา หลังผ่าตัด ตาจะไม่มีเลนส์ จำเป็นต้องแก้ไขด้วยแว่นตาหรือคอนแทคเลนส์ หากใส่คอนแทคเลนส์ยาก ให้พิจารณาใส่เลนส์แก้วตาเทียม (ยึดกับม่านตา ยึดกับตาขาว หรือเลนส์ห้องหน้า)ต้อหินมุมปิด จากรูม่านตา รูม่านตา (cycloplegic) และยาลดความดันลูกตา ห้ามใช้ยาหดรูม่านตา เพราะจะทำให้กล้ามเนื้อปรับเลนส์หดตัวและคลายเอ็นซินน์ ส่งเสริมให้เลนส์เคลื่อนไปข้างหน้า ในกรณีที่เกิดซ้ำ อาจต้องผ่าตัดเลนส์ตากลม (spherophakia) : อาจจำเป็นต้องผ่าตัดเลนส์แบบถุงเลนส์ทั้งหมด
Q
สิ่งที่ควรระวังเมื่อเข้ารับการผ่าตัดคืออะไร?
A
เนื่องจากมีความเสี่ยงสูงต่อการเกิดลิ่มเลือดอุดตัน ควรปรับการควบคุมทางชีวเคมีให้เหมาะสมก่อนการผ่าตัด และใช้มาตรการป้องกัน เช่น ถุงน่องยางยืดและเฮปารินน้ำหนักโมเลกุลต่ำ ในการดมยาสลบ ห้ามใช้ไนตรัสออกไซด์ (แก๊สหัวเราะ) 1) หลังการผ่าตัด การลุกเดินเร็วและการดื่มน้ำให้เพียงพอเป็นสิ่งสำคัญ
โฮโมซิสเทอีนเป็นสารเมแทบอไลต์ระหว่างกลางของเมไทโอนีน เมแทบอลิซึมของมันเกี่ยวข้องกับสามวิถีทาง
วิถีทรานส์ซัลเฟอเรชัน : ถูกเปลี่ยนอย่างไม่ผันกลับโดย CBS (โคเอนไซม์: วิตามิน B6) เป็นซิสทาไธโอนีน และในที่สุดเป็นซิสเทอีน ในโรคนี้วิถีทางนี้บกพร่องวิถีรีเมทิลเลชัน (MTR) : โดยเอนไซม์เมไทโอนีนซินเทส (โคเอนไซม์: วิตามิน B12) รับหมู่เมทิลจาก 5-เมทิล THF และถูกเปลี่ยนกลับเป็นเมไทโอนีนวิถีรีเมทิลเลชัน (BHMT) : โดยเอนไซม์เบทาอีน-โฮโมซิสเทอีนเมทิลทรานสเฟอเรส รับหมู่เมทิลจากเบทาอีน
การสะสมของโฮโมซิสเทอีนเนื่องจากการขาด CBS ทำให้เกิดความเสียหายต่อหลายอวัยวะผ่านกลไกดังต่อไปนี้
การยับยั้งการเชื่อมขวางของหมู่ซัลฟ์ไฮดริลของอีลาสติน : ทำให้เกิดความผิดปกติของโครงสร้างเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน และเป็นสาเหตุหลักของความผิดปกติของโครงกระดูกและเลนส์เคลื่อนการสะสมของ S-adenosylhomocysteine (SAH) : ยับยั้งปฏิกิริยาเมทิลเลชันระดับซิสเทอีนและซิสทาไธโอนีนลดลง : ทำให้ความสามารถในการต้านอนุมูลอิสระลดลงและส่งเสริมการตายของเซลล์แบบอะพอพโทซิส เนื่องจากเส้นใยยึดเลนส์มีปริมาณซิสเทอีนสูง การลดลงของซิสเทอีนจึงทำให้เส้นใยอ่อนแอและนำไปสู่การเคลื่อนของเลนส์การเปลี่ยนแปลงของไฟบริลลิน : มีส่วนทำให้เกิดความผิดปกติของเยื่อบุผนังหลอดเลือดและส่งเสริมการเกิดลิ่มเลือด
ในส่วนของความผิดปกติของโครงกระดูก การเจริญเติบโตของกระดูกที่ไม่สมดุลทำให้ความยาวหัวหน่าว-ส้นเท้ามากกว่าความยาวยอดกะโหลกศีรษะ-หัวหน่าว 1) มีรายงานว่า 70% ของผู้ป่วยที่ไม่ได้รับการรักษาจะเกิดโรคกระดูกพรุนที่กระดูกสันหลังเมื่ออายุ 16 ปี 1) ซึ่งอาจนำไปสู่การกดทับของกระดูกสันหลังและกระดูกสันหลังคด เนื่องจากโรคกระดูกพรุนปรากฏชัดหลังวัยเจริญพันธุ์ จึงแนะนำให้ตรวจวัดความหนาแน่นของกระดูกด้วย DEXA เป็นระยะตั้งแต่ช่วงวัยเจริญพันธุ์ 1)
โฮโมซิสตินูเรียเป็นภาวะที่ส่งเสริมการเกิดลิ่มเลือด และการจัดการความเสี่ยงระหว่างตั้งครรภ์เป็นความท้าทาย
Hart และคณะ (2021) รายงานประสบการณ์ของสตรีสองราย (5 การตั้งครรภ์) ที่มีโฮโมซิสตินูเรียชนิดไม่ตอบสนองต่อไพริดอกซินในไอร์แลนด์ 2) แนวทาง E-HOD แนะนำให้ใช้เฮปารินน้ำหนักโมเลกุลต่ำ (LMWH) ตั้งแต่ไตรมาสที่สาม แต่ศูนย์ดังกล่าวเริ่มใช้ LMWH ตั้งแต่ยืนยันการตั้งครรภ์ พบว่าระดับโฮโมซิสเทอีนลดลงในช่วงท้ายของการตั้งครรภ์เนื่องจากความทนทานต่อเมไทโอนีนเพิ่มขึ้น อย่างไรก็ตาม ในกรณีหนึ่งเกิดลิ่มเลือดอุดตันในปอดหลังจากหยุด LMWH 6 สัปดาห์หลังคลอด ซึ่งบ่งชี้ถึงความสำคัญของการติดตามเมแทบอลิซึมอย่างใกล้ชิดในช่วงหลังคลอดและการปรับระยะเวลาให้ LMWH เป็นรายบุคคล
Ramakrishnan E, Muthu S, Balasubramaniam P, Chellamuthu G, Priyadharshini K. Holistic approach in the management of skeletal deformity in a case of homocystinuria. J Orthop Case Rep. 2021;11(4):1-5.
Hart C, McNulty J, Cotter M, Al Jasmi F, Crushell E, Monavari AA. The challenges of pregnancy management in pyridoxine nonresponsive homocystinuria: the Irish experience. JIMD Rep. 2021;61(1):34-41.
Kumar T, Sharma GS, Singh LR. Homocystinuria: Therapeutic approach. Clin Chim Acta. 2016;458:55-62. PMID: 27059523.
ถาม AI เกี่ยวกับบทความนี้
คัดลอกข้อความบทความแล้ววางในผู้ช่วย AI ที่คุณต้องการใช้
เปิดผู้ช่วย AI ด้านล่าง แล้ววางข้อความที่คัดลอกลงในช่องแชต
