होमोसिस्टिन्यूरिया मेथियोनीन चयापचय मार्ग में सिस्टैथियोनिन बीटा-सिंथेज़ (CBS) की जन्मजात कमी के कारण होने वाला रोग है, जिसमें होमोसिस्टीन रक्त में जमा हो जाता है और मूत्र में अत्यधिक मात्रा में उत्सर्जित होता है। यह ऑटोसोमल रिसेसिव वंशानुक्रम पैटर्न का अनुसरण करता है।
CBS जीन गुणसूत्र 21 (21q22.3) पर स्थित है। अब तक 164 रोगजनक उत्परिवर्तनों की पहचान की गई है, जिनमें सबसे आम p.Ile278Thr और p.Gly307Ser हैं। 67% उत्परिवर्तन मिसेंस उत्परिवर्तन हैं।
वैश्विक प्रसार चिकित्सा रिकॉर्ड के आधार पर प्रति 100,000 लोगों पर 0.82 और नवजात स्क्रीनिंग के आधार पर प्रति 100,000 पर 1.09 अनुमानित है। जापान में घटना दर प्रति 1,000,000 जन्मों पर 1 है। आयरलैंड में प्रति 64,900 जन्मों पर 1 की उच्च दर बताई गई है 2)। यह नवजात स्क्रीनिंग का विषय है, जो रक्त में उच्च मेथियोनीन स्तर द्वारा पाया जाता है।
चार प्रमुख लक्षण हैं लेंस अव्यवस्था, बौद्धिक अक्षमता, कंकाल संबंधी असामान्यताएं (मार्फ़न-जैसी शारीरिक संरचना), और थ्रोम्बोएम्बोलिज्म 1)।
Qयह मार्फ़न सिंड्रोम से कैसे भिन्न है?
A
दोनों में कंकाल संबंधी असामान्यताएं और लेंस अव्यवस्था होती है, लेकिन कई अंतर हैं। होमोसिस्टिन्यूरिया में लेंस का विस्थापन अक्सर नीचे की ओर होता है, जबकि मार्फ़न सिंड्रोम में ऊपर और ऊपरी टेम्पोरल की ओर होता है। मार्फ़न सिंड्रोम में बौद्धिक अक्षमता या ऑस्टियोपोरोसिस नहीं होता। मार्फ़न सिंड्रोम का वंशानुक्रम ऑटोसोमल डॉमिनेंट है।
दृष्टि में कमी : लेंस के विस्थापन की प्रगति के साथ, निकट दृष्टि और दृष्टिवैषम्य बढ़ जाता है। कभी-कभी एक आँख में दोहरी दृष्टि भी हो सकती है।
उच्च निकट दृष्टि : यह दूसरा सबसे आम नेत्र लक्षण है। यह अक्षीय और लेंसीय दोनों कारणों से हो सकता है। जन्म के समय निदान और अच्छी तरह से नियंत्रित रोगियों में सामान्य दृष्टि या हल्की अपवर्तक असामान्यता हो सकती है, लेकिन खराब नियंत्रित मामलों में -5D या अधिक की प्रगतिशील उच्च निकट दृष्टि विकसित होती है।
तीव्र नेत्र दर्द और दृष्टि में कमी : लेंस के पूर्वकाल अव्यवस्था के कारण प्यूपिलरी ब्लॉक ग्लूकोमा के हमले में हो सकता है।
लेंस विस्थापन : सबसे विशिष्ट नेत्र निष्कर्ष। लगभग 90% रोगियों में होता है, और दो-तिहाई मामलों में नीचे और अंदर की ओर (अवर-नासिका) विस्थापन होता है। द्विपक्षीय और सममित। उपचार के बिना, यह लगभग 8 वर्ष की आयु तक दिखाई देता है। मार्फन सिंड्रोम में ऊपर और बाहर की ओर विस्थापन होता है, जबकि होमोसिस्टिन्यूरिया में नीचे और अंदर की ओर विस्थापन विभेदक निदान में एक महत्वपूर्ण सुराग है।
इरिडोडोनेसिस और फेकोडोनेसिस : ज़िन्न ज़ोन्यूल्स की कमजोरी के कारण नेत्र गति के दौरान लेंस हिलता है।
होमोसिस्टिन्यूरिया का मूल कारण CBS एंजाइम की कमी है। CBS ट्रांससल्फ्यूरेशन मार्ग में होमोसिस्टीन को सिस्टैथियोनिन में परिवर्तित करता है और इसे कोएंजाइम के रूप में विटामिन B6 की आवश्यकता होती है। CBS की कमी से रक्त में होमोसिस्टीन जमा हो जाता है, जिससे कई अंगों को नुकसान होता है।
होमोसिस्टीन संचय के कारण मुख्य रोग स्थितियां इस प्रकार हैं:
इलास्टिन क्रॉस-लिंकिंग का अवरोध : संयोजी ऊतक का कमजोर होना। कंकाल संबंधी असामान्यताएं और लेंस लक्सेशन का कारण।
फाइब्रिलिन का परिवर्तन : संवहनी एंडोथेलियल डिसफंक्शन में योगदान।
सिस्टीन में कमी : लेंस ज़ोन्यूल्स में सिस्टीन की मात्रा अधिक होती है; कमी से वे कमजोर हो जाते हैं।
ऑक्सीडेटिव तनाव में वृद्धि : संवहनी एंडोथेलियल क्षति, एथेरोस्क्लेरोसिस का त्वरण।
वंशानुक्रम ऑटोसोमल रिसेसिव है: यदि माता-पिता दोनों वाहक हैं, तो 25% बच्चे प्रभावित होते हैं और 50% लक्षणहीन वाहक होते हैं। रोगी के भाई-बहनों की जांच की सिफारिश की जाती है।
एक्वायर्ड हाइपरहोमोसिस्टीनेमिया विटामिन B6, B9 (फोलेट) या B12 की कमी के साथ-साथ धूम्रपान, शराब पीने, मेथोट्रेक्सेट, नाइट्रस ऑक्साइड, फ़िनाइटोइन और कार्बामाज़ेपिन जैसी दवाओं के कारण भी हो सकता है।
Qआनुवंशिकता का तरीका क्या है? क्या भाई-बहनों की जांच आवश्यक है?
A
यह ऑटोसोमल रिसेसिव वंशानुक्रम है। यदि माता-पिता दोनों वाहक हैं, तो 25% बच्चे प्रभावित होंगे और 50% वाहक होंगे। प्रभावित बच्चे के भाई-बहनों की जांच की सिफारिश की जाती है, भले ही वे लक्षणहीन हों।
नवजात मास स्क्रीनिंग सबसे महत्वपूर्ण निदान उपकरण है। इसका पता रक्त में मेथियोनीन के उच्च स्तर से लगाया जाता है। हालांकि, पाइरिडोक्सिन-उत्तरदायी हल्के रूपों में गलत-नकारात्मक परिणाम हो सकते हैं, और बाद में आंखों या प्रणालीगत लक्षणों के साथ रोगी आ सकते हैं।
मेथियोनीन यकृत रोग या अन्य चयापचय विकारों में भी बढ़ सकता है, इसलिए निदान की पुष्टि के लिए मूत्र में होमोसिस्टीन के बड़े पैमाने पर उत्सर्जन की पुष्टि आवश्यक है।
उपचार का मुख्य लक्ष्य होमोसिस्टीन के स्तर को उचित सीमा में बनाए रखना और थ्रोम्बोसिस को रोकना है। वयस्कों में होमोसिस्टीन सांद्रता 100 μmol/L से कम और बच्चों में 50 μmol/L से कम रखने से लेंस के उदात्तीकरण की प्रगति रुकने और सामान्य अस्थि विकास फिर से शुरू होने की उम्मीद की जा सकती है।
पाइरिडोक्सिन-अनुत्तरदायी रोगियों में, मेथियोनीन-प्रतिबंधित आहार उपचार का मुख्य आधार है। शिशुओं के लिए, मेथियोनीन-मुक्त, सिस्टीन-युक्त विशेष दूध और प्राकृतिक प्रोटीन का उपयोग किया जाता है, और उपवास रक्त मेथियोनीन स्तर 1 mg/dL से कम रखने के लिए सेवन को समायोजित किया जाता है। फोलिक एसिड और विटामिन B12 की पूर्ति भी की जाती है। आहार चिकित्सा जीवन भर जारी रखनी चाहिए; खराब नियंत्रण थ्रोम्बोसिस का कारण बन सकता है।
E-HOD (यूरोपीय होमोसिस्टिन्यूरिया नेटवर्क) दिशानिर्देश पाइरिडोक्सिन-उत्तरदायी रोगियों में प्लाज्मा कुल होमोसिस्टीन <50 μmol/L और अनुत्तरदायी रोगियों में <100 μmol/L का लक्ष्य रखते हैं 1)।
यह एक मिथाइल दाता है जो होमोसिस्टीन को मेथियोनीन में वापस लाने के लिए पुनःमिथाइलीकरण को बढ़ावा देता है। इसका उपयोग सहायक चिकित्सा के रूप में किया जाता है जब अन्य साधन लक्ष्य मूल्य तक पहुँचने में विफल होते हैं 1)।
अपवर्तन सुधार : यदि लेंस विस्थापन हल्का है और सुधारित दृश्य तीक्ष्णता अच्छी है, तो चश्मे से अपवर्तन सुधार और निगरानी की जाती है।
लेंस निष्कर्षण : यह विस्थापन की प्रगति या दृश्य हानि होने पर संकेतित है। ज़िन ज़ोन्यूल की अस्थिरता के कारण, अक्सर विट्रेक्टॉमी भी की जाती है। सर्जरी के बाद, आँख एफेकिक हो जाती है, जिसके लिए चश्मे या कॉन्टैक्ट लेंस से सुधार की आवश्यकता होती है। यदि कॉन्टैक्ट लेंस पहनना मुश्किल है, तो इंट्राओकुलर लेंस (आइरिस-क्लिप, स्क्लेरल-फिक्स्ड, या पूर्वकाल कक्ष) पर विचार किया जाता है।
प्यूपिलरी ब्लॉक ग्लूकोमा : साइक्लोप्लेजिक (पुतली फैलाने वाली) दवाओं और अंतर्नेत्र दबाव कम करने वाली दवाओं का उपयोग किया जाता है। मायोटिक्स (पुतली सिकोड़ने वाली) वर्जित हैं क्योंकि वे सिलिअरी मांसपेशी को संकुचित करती हैं, ज़ोन्यूल को शिथिल करती हैं और लेंस के आगे की ओर विस्थापन को बढ़ावा देती हैं। पुनरावृत्ति के मामलों में सर्जिकल हस्तक्षेप आवश्यक है।
गोलाकार लेंस : इंट्राकैप्सुलर निष्कर्षण की आवश्यकता हो सकती है।
Qसर्जरी कराते समय किन बातों का ध्यान रखना चाहिए?
A
थ्रोम्बोएम्बोलिज्म के उच्च जोखिम के कारण, सर्जरी से पहले जैव रासायनिक नियंत्रण को अनुकूलित करें और इलास्टिक स्टॉकिंग्स और कम आणविक भार हेपरिन जैसे निवारक उपाय करें। एनेस्थीसिया में नाइट्रस ऑक्साइड (हंसाने वाली गैस) वर्जित है 1)। सर्जरी के बाद जल्दी चलना और पर्याप्त जलयोजन महत्वपूर्ण है।
होमोसिस्टीन मेथियोनीन का एक मध्यवर्ती चयापचय उत्पाद है। इसके चयापचय में तीन मार्ग शामिल हैं।
ट्रांससल्फ्यूरेशन मार्ग: CBS (सहएंजाइम: विटामिन B6) द्वारा अपरिवर्तनीय रूप से सिस्टैथियोनीन में परिवर्तित होता है, और अंततः सिस्टीन में। इस रोग में यह मार्ग बाधित होता है।
पुनर्मिथाइलीकरण मार्ग (MTR): मेथियोनीन सिंथेज़ (सहएंजाइम: विटामिन B12) 5-मिथाइल THF से मिथाइल समूह प्राप्त करके इसे पुनः मेथियोनीन में बदलता है।
पुनर्मिथाइलीकरण मार्ग (BHMT): बीटाइन-होमोसिस्टीन मिथाइलट्रांसफेरेज़ बीटाइन से मिथाइल समूह प्राप्त करता है।
CBS की कमी के कारण होमोसिस्टीन का संचय निम्नलिखित तंत्रों द्वारा बहु-अंग क्षति का कारण बनता है।
इलास्टिन के सल्फहाइड्रील समूहों के क्रॉस-लिंकिंग का अवरोध: संयोजी ऊतक में संरचनात्मक असामान्यताएं पैदा करता है, जो कंकालीय विकृति और लेंस अव्यवस्था का मुख्य कारण है।
S-एडेनोसिलहोमोसिस्टीन (SAH) का संचय : मिथाइलेशन अभिक्रियाओं को बाधित करता है।
सिस्टीन और सिस्टैथियोनिन सांद्रता में कमी : एंटीऑक्सीडेंट क्षमता में कमी और एपोप्टोसिस को बढ़ावा देती है। लेंस के ज़ोन्यूलर तंतुओं में सिस्टीन की मात्रा विशेष रूप से अधिक होती है, इसलिए सिस्टीन में कमी उन्हें कमजोर कर देती है और लेंस लक्सेशन की ओर ले जाती है।
फाइब्रिलिन का परिवर्तन : संवहनी एंडोथेलियल डिसफंक्शन और थ्रोम्बोसिस को बढ़ावा देने में योगदान देता है।
कंकालीय विकृति के संबंध में, असंतुलित हड्डी वृद्धि के कारण प्यूबिस-एड़ी की लंबाई वर्टेक्स-प्यूबिस की लंबाई से अधिक हो जाती है 1)। अनुमान है कि 70% अनुपचारित रोगियों में 16 वर्ष की आयु तक स्पाइनल ऑस्टियोपोरोसिस विकसित हो जाता है 1), जिससे वर्टिब्रल कोलैप्स और स्कोलियोसिस हो सकता है। चूंकि ऑस्टियोपोरोसिस यौवन के बाद स्पष्ट होता है, यौवन से नियमित DEXA स्कैन द्वारा अस्थि घनत्व मूल्यांकन की सिफारिश की जाती है 1)।
7. नवीनतम शोध और भविष्य की संभावनाएँ (अनुसंधान चरण की रिपोर्ट)
होमोसिस्टिन्यूरिया एक थ्रोम्बोटिक प्रवणता की स्थिति है, और गर्भावस्था के दौरान जोखिम प्रबंधन एक चुनौती बना हुआ है।
Hart एट अल. (2021) ने आयरलैंड में पाइरिडोक्सिन-अनुत्तरदायी होमोसिस्टिन्यूरिया से पीड़ित 2 महिलाओं, 5 गर्भधारण के अनुभव की सूचना दी 2)। E-HOD दिशानिर्देश गर्भावस्था के तीसरे तिमाही से कम आणविक भार हेपरिन (LMWH) प्रशासन की सिफारिश करते हैं, लेकिन उस संस्थान में गर्भावस्था की पुष्टि होने पर LMWH शुरू किया गया। गर्भावस्था के अंत में मेथियोनीन सहनशीलता में वृद्धि और होमोसिस्टीन स्तर में कमी की प्रवृत्ति देखी गई। हालांकि, एक मामले में प्रसवोत्तर 6 सप्ताह में LMWH बंद करने के तुरंत बाद फुफ्फुसीय अन्त:शल्यता हुई, जो प्रसवोत्तर अवधि में सख्त चयापचय निगरानी और LMWH अवधि के वैयक्तिकरण के महत्व को दर्शाता है।
Ramakrishnan E, Muthu S, Balasubramaniam P, Chellamuthu G, Priyadharshini K. Holistic approach in the management of skeletal deformity in a case of homocystinuria. J Orthop Case Rep. 2021;11(4):1-5.
Hart C, McNulty J, Cotter M, Al Jasmi F, Crushell E, Monavari AA. The challenges of pregnancy management in pyridoxine nonresponsive homocystinuria: the Irish experience. JIMD Rep. 2021;61(1):34-41.
