Homosistinuria (homocystinuria) adalah penyakit yang disebabkan oleh defisiensi bawaan enzim sistationin beta sintase (CBS) dalam jalur metabolisme metionin, yang menyebabkan akumulasi homosistin dalam darah dan ekskresi berlebihan dalam urin. Penyakit ini mengikuti pola pewarisan autosomal resesif.
Gen CBS terletak pada kromosom 21 (21q22.3). Saat ini telah diidentifikasi 164 mutasi patogenik, yang paling umum adalah p.Ile278Thr dan p.Gly307Ser. 67% mutasi adalah mutasi missense.
Prevalensi global diperkirakan 0,82 per 100.000 orang berdasarkan catatan klinis, dan 1,09 per 100.000 orang berdasarkan skrining bayi baru lahir. Di Jepang, insidensi diperkirakan 1 per 1 juta kelahiran. Di Irlandia, dilaporkan insidensi tinggi 1 per 64.900 kelahiran 2). Penyakit ini termasuk dalam skrining bayi baru lahir, dan ditemukan melalui peningkatan kadar metionin dalam darah.
Empat sindrom utama adalah: dislokasi lensa, disabilitas intelektual, kelainan rangka (habitus mirip Marfan), dan tromboemboli 1).
QApa perbedaannya dengan sindrom Marfan?
A
Keduanya memiliki kesamaan kelainan rangka dan dislokasi lensa, tetapi ada beberapa perbedaan. Arah pergeseran lensa pada homosistinuria paling sering ke bawah, sedangkan pada sindrom Marfan ke atas atau ke temporal atas. Sindrom Marfan tidak disertai disabilitas intelektual, dan osteoporosis biasanya tidak terjadi. Pola pewarisan sindrom Marfan adalah autosomal dominan.
Penurunan penglihatan: Seiring perkembangan dislokasi lensa, miopia dan astigmatisme meningkat. Dapat terjadi diplopia monokular.
Miopia tinggi: Gejala okular kedua terbanyak. Dapat disebabkan oleh faktor aksial dan lensa. Pada pasien yang didiagnosis saat lahir dan terkontrol baik, refraksi dapat normal atau ringan, namun pada kasus kontrol buruk dapat menjadi miopia progresif tinggi ≥ -5D.
Nyeri mata akut dan penurunan penglihatan: Dapat terjadi akibat serangan glaukoma blok pupil karena dislokasi lensa ke anterior.
Gejala subjektif sistemik adalah sebagai berikut:
Kelainan rangka: Tubuh tinggi, tungkai panjang, skoliosis, pectus excavatum, dan ciri mirip Marfan lainnya.
Keterlambatan perkembangan dan epilepsi: Gejala psikiatri dapat muncul sebagai gangguan saraf pusat.
Tromboemboli: Tanpa pengobatan, dapat terjadi trombosis arteri koroner, emboli paru, trombosis/emboli serebral setelah pubertas.
Temuan Klinis (yang ditemukan dokter saat pemeriksaan)
Dislokasi lensa: Temuan okular paling khas. Terjadi pada sekitar 90% pasien, dua pertiga ke arah inferonasal (bawah dalam). Bilateral dan simetris. Tanpa pengobatan, muncul sekitar usia 8 tahun. Berbeda dengan sindrom Marfan yang ke arah superotemporal, dislokasi inferonasal pada homosistinuria merupakan petunjuk penting untuk diagnosis banding.
Iridodonesis dan lensa gemetar: Akibat kelemahan zonula Zinn, lensa bergoyang saat gerakan mata.
Inti dari homosistinuria adalah defisiensi enzim CBS. CBS mengubah homosistein menjadi sistationin dalam jalur transsulfurasi, dan memerlukan vitamin B6 sebagai koenzim. Defisiensi CBS menyebabkan akumulasi homosistein dalam darah, yang menyebabkan kerusakan multi-organ.
Patogenesis utama akibat akumulasi homosistein adalah sebagai berikut:
Penghambatan ikatan silang elastin: Kelemahan jaringan ikat. Menyebabkan kelainan skeletal dan dislokasi lensa.
Perubahan fibrillin: Berkontribusi pada disfungsi endotel vaskular.
Penurunan sistein: Zonula Zinn memiliki kandungan sistein tinggi, dan penurunannya menyebabkan kelemahan.
Pola pewarisan adalah autosomal resesif; jika kedua orang tua adalah pembawa, 25% anak akan terkena, dan 50% menjadi pembawa tanpa gejala. Pemeriksaan pada saudara kandung pasien dianjurkan.
Hiperhomosisteinemia didapat dapat terjadi akibat defisiensi vitamin B6, B9 (folat), dan B12, serta merokok, konsumsi alkohol, dan obat-obatan seperti metotreksat, oksida nitrat, fenitoin, dan karbamazepin.
QBagaimana pola pewarisannya? Apakah saudara kandung perlu diperiksa?
A
Penyakit ini bersifat autosomal resesif. Jika kedua orang tua adalah pembawa, 25% anak akan terkena dan 50% menjadi pembawa. Saudara kandung anak yang terkena disarankan untuk diperiksa meskipun tanpa gejala.
Skrining bayi baru lahir adalah alat diagnostik terpenting. Penyakit ini terdeteksi melalui peningkatan kadar metionin dalam darah. Namun, kasus ringan yang responsif terhadap piridoksin dapat memberikan hasil negatif palsu, dan gejala mata atau sistemik mungkin muncul kemudian.
Karena metionin juga dapat meningkat pada penyakit hati atau gangguan metabolik lainnya, konfirmasi diagnosis memerlukan bukti ekskresi homosistin yang berlebihan dalam urin.
Tujuan utama terapi adalah mempertahankan kadar homosistein dalam rentang yang sesuai dan mencegah trombosis. Dengan menjaga konsentrasi homosistein di bawah 100 μmol/L pada dewasa dan di bawah 50 μmol/L pada anak-anak, diharapkan progresi subluksasi lensa dapat dihentikan dan pertumbuhan tulang normal dapat dilanjutkan.
Pada pasien yang tidak responsif terhadap piridoksin, diet rendah metionin menjadi pilar terapi. Pada bayi, digunakan susu formula khusus bebas metionin dengan tambahan sistin dan protein alami, dengan target kadar metionin darah puasa di bawah 1 mg/dL. Suplementasi asam folat dan vitamin B12 juga diberikan. Terapi diet harus dilanjutkan seumur hidup; kontrol yang buruk dapat menyebabkan trombosis.
Pedoman E-HOD (European Homocystinuria Network) menargetkan homosistein total plasma di bawah 50 μmol/L untuk pasien responsif piridoksin dan di bawah 100 μmol/L untuk pasien non-responsif 1).
Donor metil yang mempromosikan remetilasi yang mengubah homosistein menjadi metionin. Digunakan sebagai terapi tambahan ketika target tidak dapat dicapai dengan cara lain 1).
Koreksi refraksi: Jika dislokasi lensa ringan dan ketajaman penglihatan terkoreksi baik, dilakukan koreksi refraksi dengan kacamata dan observasi.
Ektomi lensa: Diindikasikan jika terjadi progresi dislokasi atau gangguan penglihatan. Karena ketidakstabilan zonula Zinn, sering dikombinasikan dengan vitrektomi. Pasca operasi, mata menjadi afakia, sehingga memerlukan koreksi dengan kacamata atau lensa kontak. Jika penggunaan lensa kontak sulit, dipertimbangkan implantasi lensa intraokular (fiksasi iris, fiksasi sklera, atau lensa bilik mata depan).
Glaukoma blok pupil: Digunakan siklopegik untuk dilatasi pupil dan obat penurun tekanan intraokular. Miotik dikontraindikasikan karena mengkontraksikan otot siliaris dan merelaksasikan zonula, memfasilitasi pergerakan lensa ke anterior. Pada kasus berulang, intervensi bedah mungkin diperlukan.
Lensa sferofakia: Mungkin diperlukan ektomi lensa intrakapsular.
QApa yang harus diperhatikan saat menjalani operasi?
A
Karena risiko tinggi tromboemboli, kontrol biokimia harus dioptimalkan sebelum operasi, dan tindakan pencegahan seperti stoking elastis dan heparin berat molekul rendah harus dilakukan. Dalam anestesi, dinitrogen oksida (gas tertawa) merupakan kontraindikasi 1). Setelah operasi, mobilisasi dini dan hidrasi yang cukup penting.
6. Patofisiologi dan mekanisme terjadinya secara rinci
Homosistein adalah metabolit antara dari metionin. Metabolisme homosistein melibatkan tiga jalur.
Jalur transsulfurasi: Diubah secara ireversibel oleh CBS (koenzim: vitamin B6) menjadi sistationin, dan akhirnya menjadi sistein. Pada penyakit ini, jalur ini terganggu.
Jalur remetilasi (MTR): Oleh metionin sintase (koenzim: vitamin B12) menerima gugus metil dari 5-metil THF dan diubah kembali menjadi metionin.
Jalur remetilasi (BHMT): Oleh betain-homosistein metiltransferase menerima gugus metil dari betain.
Akumulasi homosistein akibat defisiensi CBS menyebabkan kerusakan multi-organ melalui mekanisme berikut.
Penghambatan ikatan silang gugus sulfhidril elastin: Menyebabkan kelainan struktural jaringan ikat, dan merupakan penyebab utama deformitas rangka dan dislokasi lensa.
Penurunan kadar sistein dan sistationin: Menyebabkan penurunan kapasitas antioksidan dan peningkatan apoptosis. Karena zonula lensa memiliki kandungan sistein yang tinggi, penurunan sistein menyebabkan kelemahan dan dislokasi lensa.
Perubahan fibrillin: Berkontribusi pada disfungsi endotel vaskular dan promosi pembentukan trombus.
Mengenai deformitas rangka, pertumbuhan tulang yang tidak seimbang menyebabkan panjang pubis-tumit melebihi panjang vertex-pubis 1). Dikatakan bahwa 70% pasien yang tidak diobati mengalami osteoporosis tulang belakang pada usia 16 tahun 1), yang dapat menyebabkan kompresi vertebra dan skoliosis. Karena osteoporosis menjadi nyata setelah pubertas, pemindaian DEXA berkala untuk kepadatan tulang dianjurkan mulai dari pubertas 1).
7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)
Homosistinuria adalah kondisi yang mempromosikan pembentukan trombus, dan manajemen risiko selama kehamilan menjadi tantangan.
Hart dkk. (2021) melaporkan pengalaman dua wanita (5 kehamilan) dengan homosistinuria tidak responsif terhadap piridoksin di Irlandia 2). Pedoman E-HOD merekomendasikan heparin berat molekul rendah (LMWH) mulai trimester ketiga, tetapi pusat tersebut memulai LMWH sejak konfirmasi kehamilan. Penurunan kadar homosistein diamati pada akhir kehamilan karena peningkatan toleransi metionin. Namun, pada satu kasus, emboli paru terjadi setelah penghentian LMWH 6 minggu pascapersalinan, menunjukkan pentingnya pemantauan metabolik ketat pada masa nifas dan individualisasi durasi LMWH.
Ramakrishnan E, Muthu S, Balasubramaniam P, Chellamuthu G, Priyadharshini K. Holistic approach in the management of skeletal deformity in a case of homocystinuria. J Orthop Case Rep. 2021;11(4):1-5.
Hart C, McNulty J, Cotter M, Al Jasmi F, Crushell E, Monavari AA. The challenges of pregnancy management in pyridoxine nonresponsive homocystinuria: the Irish experience. JIMD Rep. 2021;61(1):34-41.
