بيلة هوموسيستينية (homocystinuria) هي مرض ناتج عن نقص خلقي في إنزيم سيستاثيونين بيتا سينثاز (CBS) في مسار استقلاب الميثيونين، مما يؤدي إلى تراكم الهوموسيستين في الدم وإفرازه بكميات كبيرة في البول. يتبع المرض نمط الوراثة الجسدية المتنحية.
يقع جين CBS على الكروموسوم 21 (21q22.3). تم تحديد 164 طفرة ممرضة حتى الآن، وأكثرها شيوعًا هي p.Ile278Thr و p.Gly307Ser. 67% من الطفرات هي طفرات مغيرة للمعنى.
يقدر معدل الانتشار العالمي بـ 0.82 لكل 100,000 شخص بناءً على السجلات السريرية، و1.09 لكل 100,000 شخص بناءً على فحص حديثي الولادة. في اليابان، يقدر معدل الإصابة بـ 1 لكل مليون مولود. تم الإبلاغ عن معدل مرتفع في أيرلندا يبلغ 1 لكل 64,900 مولود 2). وهو أحد أمراض الفحص الاستقصائي لحديثي الولادة، ويتم اكتشافه من خلال ارتفاع مستوى الميثيونين في الدم.
يشترك كلاهما في التشوهات الهيكلية وخلع العدسة، ولكن هناك عدة نقاط تمييز. اتجاه انزياح العدسة في بيلة هوموسيستينية غالبًا ما يكون للأسفل، بينما في متلازمة مارفان يكون للأعلى أو للجهة الصدغية العلوية. متلازمة مارفان لا تصاحبها إعاقة ذهنية، وعادة لا يحدث هشاشة عظام. كما أن نمط الوراثة في متلازمة مارفان هو وراثة جسدية سائدة.
انخفاض الرؤية: مع تقدم انزياح العدسة، يزداد قصر النظر واللابؤرية. قد يحدث ازدواج الرؤية بعين واحدة.
قصر النظر الشديد: ثاني أكثر الأعراض العينية شيوعًا. قد يكون سببه محوريًا أو عدسيًا. في المرضى الذين تم تشخيصهم عند الولادة وتمت السيطرة عليهم جيدًا، يبقى النظر طبيعيًا أو مع انكسار خفيف، أما في حالات السيطرة السيئة فقد يصل قصر النظر التقدمي إلى -5 ديوبتر أو أكثر.
ألم حاد في العين وانخفاض الرؤية: قد يحدث بسبب نوبة زرق انسداد حدقي نتيجة خلع العدسة الأمامي.
الأعراض الذاتية الجهازية هي كما يلي:
تشوهات هيكلية: طول القامة، أطراف طويلة، جنف، صدر مقعر، وغيرها من السمات الشبيهة بمتلازمة مارفان.
تأخر النمو والصرع: قد تظهر أعراض نفسية نتيجة الاضطراب العصبي المركزي.
الانصمام الخثاري: بدون علاج، قد يحدث خثار الشريان التاجي، انصمام رئوي، خثار أو انصمام دماغي بعد سن البلوغ.
انزياح العدسة: أكثر العلامات العينية تميزًا. يظهر في حوالي 90% من المرضى، وثلثا الحالات يكون باتجاه أنفي سفلي (داخلي سفلي). ثنائي الجانب ومتناظر. بدون علاج يظهر بحلول سن 8 سنوات تقريبًا. بينما يكون انزياح العدسة في متلازمة مارفان باتجاه علوي خارجي، فإن الانزياح الداخلي السفلي في بيلة هوموسيستينية هو دليل مهم للتشخيص التفريقي.
ارتعاش القزحية وارتعاش العدسة: بسبب ضعف الألياف الناحلة (Zinn)، تتمايل العدسة أثناء حركة العين.
الساد: شيوع مرتفع للساد تحت المحفظة الخلفي.
الزرق: قد يكون من نوع انسداد حدقي أو مفتوح الزاوية.
انفصال الشبكية: قد يحدث نتيجة لخلع العدسة أو قصر النظر الشديد.
العلامات الجهازية
النمط المارفاني: طول القامة، أطراف طويلة، أصابع عنكبوتية، جنف، صدر مقعر. يصاب حوالي 50% من المرضى بتشوهات هيكلية.
هشاشة العظام: 70% من المرضى غير المعالجين يصابون بهشاشة العمود الفقري بعمر 16 سنة1).
جوهر بيلة هوموسيستينية هو نقص إنزيم CBS. يحول CBS الهوموسيستين إلى سيستاثيونين في مسار نقل الكبريت، ويتطلب فيتامين B6 كعامل مساعد. يؤدي نقص CBS إلى تراكم الهوموسيستين في الدم، مما يسبب ضررًا لأعضاء متعددة.
الآليات المرضية الرئيسية لتراكم الهوموسيستين هي كما يلي:
تثبيط الترابط المتقاطع للإيلاستين: ضعف النسيج الضام. يسبب تشوهات هيكلية وخلع العدسة.
تغير الفيبريلين: يساهم في خلل وظيفة بطانة الأوعية الدموية.
انخفاض السيستين: تحتوي أربطة زين على نسبة عالية من السيستين، ويؤدي انخفاضه إلى ضعفها.
زيادة الإجهاد التأكسدي: تلف بطانة الأوعية الدموية، تسريع تصلب الشرايين.
نمط الوراثة هو صبغي جسدي متنحي؛ إذا كان كلا الوالدين حاملين، فإن 25% من الأطفال يصابون بالمرض، و50% يكونون حاملين بدون أعراض. يُوصى بفحص أشقاء المريض.
يمكن أن يحدث فرط هوموسيستين الدم المكتسب بسبب نقص فيتامين B6 وB9 (حمض الفوليك) وB12، بالإضافة إلى التدخين، شرب الكحول، وأدوية مثل الميثوتريكسات، أكسيد النيتروز، الفينيتوين، والكاربامازيبين.
Qما هو نمط الوراثة؟ هل يحتاج الأشقاء إلى الفحص؟
A
المرض وراثي جسمي متنحي. إذا كان كلا الوالدين حاملين، فإن 25% من الأطفال يصابون و50% يكونون حاملين. يُوصى بفحص أشقاء الطفل المصاب حتى لو لم تظهر عليهم أعراض.
فحص حديثي الولادة الشامل هو أهم وسيلة تشخيصية. يتم اكتشاف المرض من خلال ارتفاع مستوى الميثيونين في الدم. ومع ذلك، قد تكون النتيجة سلبية كاذبة في الحالات الخفيفة المستجيبة للبيريدوكسين، وقد يظهر المرض لاحقًا من خلال أعراض عينية أو جهازية.
نظرًا لأن الميثيونين قد يرتفع أيضًا في أمراض الكبد أو اضطرابات استقلابية أخرى، فإن تأكيد التشخيص يتطلب إثبات إفراز كميات كبيرة من الهوموسيستين في البول.
الهدف الرئيسي من العلاج هو الحفاظ على مستوى الهوموسيستين ضمن النطاق المناسب ومنع تجلط الدم. يُتوقع أن يؤدي الحفاظ على تركيز الهوموسيستين أقل من 100 ميكرومول/لتر لدى البالغين وأقل من 50 ميكرومول/لتر لدى الأطفال إلى إيقاف تقدم خلع العدسة واستئناف النمو العظمي الطبيعي.
في المرضى غير المستجيبين للبيريدوكسين، يعتبر النظام الغذائي المحدود بالميثيونين حجر الزاوية في العلاج. بالنسبة للرضع، يتم استخدام حليب خاص خالٍ من الميثيونين ومضاف إليه السيستين مع البروتين الطبيعي، ويتم تعديل الكمية بهدف الحفاظ على مستوى الميثيونين في الدم أثناء الصيام أقل من 1 ملغ/ديسيلتر. يتم أيضًا إعطاء مكملات حمض الفوليك وفيتامين ب12. يجب الاستمرار في العلاج الغذائي مدى الحياة، ويمكن أن يؤدي ضعف السيطرة إلى تجلط الدم.
توصي إرشادات E-HOD (الشبكة الأوروبية لبيلة هوموسيستينية) بهدف الحفاظ على إجمالي الهوموسيستين في البلازما أقل من 50 ميكرومول/لتر للمرضى المستجيبين للبيريدوكسين وأقل من 100 ميكرومول/لتر للمرضى غير المستجيبين 1).
تصحيح النظر: إذا كان انزياح العدسة طفيفًا وحدة البصر المصححة جيدة، يتم إجراء تصحيح النظر بالنظارات والمتابعة.
استئصال العدسة: يُشار إليه في حالات تقدم الانزياح أو ضعف البصر. نظرًا لعدم استقرار الألياف الناحلة (Zinn)، غالبًا ما يتم دمجه مع استئصال الزجاجية. بعد الجراحة، تصبح العين بدون عدسة، مما يتطلب تصحيحًا بالنظارات أو العدسات اللاصقة. إذا كان ارتداء العدسات اللاصقة صعبًا، يتم النظر في زرع عدسة داخل العين (مثبتة بالقزحية، مثبتة بالصلبة، أو في الغرفة الأمامية).
الجلوكوما الناتجة عن انسداد الحدقة: يتم استخدام موسعات الحدقة (سيكلوبلجيا) وخافضات ضغط العين. يُمنع استخدام مضيقات الحدقة لأنها تنقبض العضلة الهدبية وترخي الألياف الناحلة، مما يسهل تحرك العدسة للأمام. في الحالات المتكررة، قد يكون التدخل الجراحي ضروريًا.
العدسة الكروية: قد يكون استئصال العدسة داخل المحفظة ضروريًا.
Qما الذي يجب الانتباه إليه عند الخضوع للجراحة؟
A
نظرًا لارتفاع خطر الانصمام الخثاري، يجب تحسين السيطرة البيوكيميائية قبل الجراحة واتخاذ إجراءات وقائية مثل الجوارب الضاغطة والهيبارين منخفض الوزن الجزيئي. في التخدير، يُمنع استخدام أكسيد النيتروز (غاز الضحك) 1). بعد الجراحة، النهوض المبكر والترطيب الكافي مهمان.
الهوموسيستين هو وسيط أيضي للميثيونين. يشارك في استقلابه ثلاثة مسارات.
مسار التحويل الكبريتي: يحول بواسطة CBS (الإنزيم المساعد: فيتامين B6) بشكل غير قابل للعكس إلى سيستاثيونين، وأخيرًا إلى سيستين. في هذا المرض، يتعطل هذا المسار.
مسار إعادة المثيلة (MTR): بواسطة إنزيم ميثيونين سينثاز (الإنزيم المساعد: فيتامين B12) يستقبل مجموعة ميثيل من 5-ميثيل THF ويعاد تحويله إلى ميثيونين.
مسار إعادة المثيلة (BHMT): بواسطة إنزيم بيتاين-هوموسيستين ميثيل ترانسفيراز يستقبل مجموعة ميثيل من البيتاين.
تراكم الهوموسيستين بسبب نقص CBS يؤدي إلى ضرر متعدد الأعضاء من خلال الآليات التالية.
تثبيط ربط مجموعات السلفهيدريل في الإيلاستين: يسبب تشوهات في النسيج الضام، وهو السبب الرئيسي لتشوهات الهيكل العظمي وخلع العدسة.
انخفاض مستويات السيستين والسيستاثيونين: يؤدي إلى انخفاض القدرة المضادة للأكسدة وتعزيز موت الخلايا المبرمج. نظرًا لأن أربطة العدسة تحتوي على نسبة عالية من السيستين، فإن انخفاض السيستين يسبب ضعفها ويؤدي إلى خلع العدسة.
تغير الفيبريلين: يساهم في خلل وظيفة بطانة الأوعية الدموية وتعزيز تكوين الجلطات.
فيما يتعلق بتشوهات الهيكل العظمي، يؤدي النمو العظمي غير المتوازن إلى زيادة طول العانة-الكعب عن طول الرأس-العانة 1). يُذكر أن 70% من المرضى غير المعالجين يصابون بهشاشة العظام في العمود الفقري بحلول سن 16 عامًا 1)، مما قد يؤدي إلى انضغاط الفقرات والجنف. نظرًا لأن هشاشة العظام تظهر بعد البلوغ، يُوصى بإجراء فحوصات دورية لكثافة العظام باستخدام DEXA بدءًا من سن البلوغ 1).
7. أحدث الأبحاث والتوجهات المستقبلية (تقارير في مرحلة البحث)
بيلة هوموسيستينية هي حالة تعزز تكوين الجلطات، وتشكل إدارة المخاطر أثناء الحمل تحديًا.
أبلغ Hart وآخرون (2021) عن تجربة امرأتين (5 حالات حمل) مصابتين ببيلة هوموسيستينية غير المستجيبة للبيريدوكسين في أيرلندا 2). توصي إرشادات E-HOD باستخدام الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي (LMWH) بدءًا من الثلث الثالث من الحمل، لكن المركز بدأ LMWH منذ تأكيد الحمل. لوحظ انخفاض في مستويات الهوموسيستين في أواخر الحمل بسبب زيادة تحمل الميثيونين. ومع ذلك، في حالة واحدة، حدث انسداد رئوي بعد إيقاف LMWH بعد 6 أسابيع من الولادة، مما يشير إلى أهمية المراقبة الأيضية الدقيقة في فترة النفاس وتخصيص مدة LMWH.
Ramakrishnan E, Muthu S, Balasubramaniam P, Chellamuthu G, Priyadharshini K. Holistic approach in the management of skeletal deformity in a case of homocystinuria. J Orthop Case Rep. 2021;11(4):1-5.
Hart C, McNulty J, Cotter M, Al Jasmi F, Crushell E, Monavari AA. The challenges of pregnancy management in pyridoxine nonresponsive homocystinuria: the Irish experience. JIMD Rep. 2021;61(1):34-41.
