Homocistinúria (homocystinuria) é uma doença causada pela deficiência congênita da enzima cistationina beta-sintase (CBS) na via metabólica da metionina, resultando no acúmulo de homocistina no sangue e excreção excessiva na urina. A doença segue um padrão de herança autossômica recessiva.
O gene CBS está localizado no cromossomo 21 (21q22.3). Atualmente, 164 mutações patogênicas foram identificadas, sendo as mais comuns p.Ile278Thr e p.Gly307Ser. 67% das mutações são do tipo missense.
A prevalência global é estimada em 0,82 por 100.000 pessoas com base em registros clínicos e 1,09 por 100.000 pessoas com base na triagem neonatal. No Japão, a incidência é estimada em 1 por 1 milhão de nascimentos. Na Irlanda, foi relatada uma alta incidência de 1 por 64.900 nascimentos 2). É uma doença alvo da triagem neonatal, sendo detectada pelo aumento dos níveis de metionina no sangue.
As quatro síndromes principais são: luxação do cristalino, deficiência intelectual, anormalidades esqueléticas (hábito marfanoide) e tromboembolismo 1).
QQual a diferença da síndrome de Marfan?
A
Ambas compartilham anormalidades esqueléticas e luxação do cristalino, mas há vários pontos de diferenciação. A direção do deslocamento do cristalino na homocistinúria é mais frequentemente para baixo, enquanto na síndrome de Marfan é para cima ou para a região temporal superior. A síndrome de Marfan não apresenta deficiência intelectual e geralmente não ocorre osteoporose. O padrão de herança da síndrome de Marfan é autossômico dominante.
Baixa acuidade visual: Com a progressão do deslocamento do cristalino, aumentam a miopia e o astigmatismo. Pode ocorrer diplopia monocular.
Miopia elevada: Segundo sintoma ocular mais comum. Pode ser causada por fatores axiais e cristalinianos. Em pacientes diagnosticados ao nascimento e bem controlados, a refração permanece normal ou com leve erro refrativo, mas em casos mal controlados pode evoluir para miopia progressiva elevada ≥ -5D.
Dor ocular aguda e baixa visual: Pode ocorrer devido a crise de glaucoma por bloqueio pupilar secundário à luxação anterior do cristalino.
Os sintomas subjetivos sistêmicos são:
Anormalidades esqueléticas: Estatura alta, membros longos, escoliose, pectus excavatum e outras características semelhantes à síndrome de Marfan.
Atraso no desenvolvimento e epilepsia: Sintomas psiquiátricos podem ocorrer como manifestação de disfunção do sistema nervoso central.
Tromboembolismo: Sem tratamento, pode ocorrer trombose coronariana, embolia pulmonar, trombose/embolia cerebral após a puberdade.
Achados Clínicos (o que o médico encontra ao exame)
Deslocamento do cristalino: O achado ocular mais característico. Ocorre em cerca de 90% dos pacientes, dois terços com deslocamento inferonasal (para baixo e para dentro). Bilateral e simétrico. Sem tratamento, surge por volta dos 8 anos de idade. Enquanto na síndrome de Marfan o deslocamento é superotemporal, o deslocamento inferonasal na homocistinúria é um importante indício para o diagnóstico diferencial.
Iridodonese e tremor do cristalino: Devido à fragilidade das zônulas de Zinn, o cristalino oscila durante os movimentos oculares.
Glaucoma: Pode ser do tipo bloqueio pupilar ou ângulo aberto.
Descolamento de retina: Pode ocorrer secundário a luxação do cristalino ou miopia alta.
Achados Sistêmicos
Fenótipo marfanóide: Estatura alta, membros longos, aracnodactilia, escoliose, pectus excavatum. Cerca de 50% dos pacientes apresentam envolvimento esquelético.
Osteoporose: 70% dos pacientes não tratados desenvolvem osteoporose vertebral aos 16 anos1).
Deficiência intelectual: Acompanhada de atraso no desenvolvimento, distúrbios motores e epilepsia.
Tromboembolismo: Sem tratamento, 27% desenvolvem eventos tromboembólicos clinicamente detectáveis aos 15 anos.
A essência da homocistinúria é a deficiência da enzima CBS. A CBS converte homocisteína em cistationina na via de transulfuração, e requer vitamina B6 como coenzima. A deficiência de CBS leva ao acúmulo de homocisteína no sangue, causando danos a múltiplos órgãos.
As principais patogêneses do acúmulo de homocisteína são as seguintes:
Inibição da reticulação da elastina: Fragilidade do tecido conjuntivo. Causa anormalidades esqueléticas e luxação do cristalino.
Alteração da fibrilina: Contribui para a disfunção endotelial vascular.
Diminuição da cisteína: As zônulas de Zinn têm alto teor de cisteína, e sua diminuição leva à fragilidade.
Aumento do estresse oxidativo: Dano endotelial vascular, aceleração da aterosclerose.
O padrão de herança é autossômico recessivo; se ambos os pais são portadores, 25% das crianças desenvolvem a doença e 50% são portadores assintomáticos. Recomenda-se o exame dos irmãos do paciente.
A hiper-homocisteinemia adquirida pode ocorrer devido à deficiência de vitaminas B6, B9 (folato) e B12, além de tabagismo, consumo de álcool e medicamentos como metotrexato, óxido nitroso, fenitoína e carbamazepina.
QQual é o padrão de herança? Os irmãos precisam ser examinados?
A
É uma doença autossômica recessiva. Se ambos os pais são portadores, 25% dos filhos desenvolvem a doença e 50% são portadores. Recomenda-se examinar os irmãos da criança afetada, mesmo que assintomáticos.
A triagem neonatal é o método diagnóstico mais importante. A doença é detectada pelo aumento da metionina no sangue. No entanto, casos leves responsivos à piridoxina podem dar falso-negativo, e os sintomas oculares ou sistêmicos podem aparecer mais tarde.
Como a metionina também pode estar elevada em doenças hepáticas ou outros distúrbios metabólicos, a confirmação diagnóstica requer evidência de excreção excessiva de homocistina na urina.
O principal objetivo do tratamento é manter os níveis de homocisteína dentro da faixa adequada e prevenir trombose. Manter a concentração de homocisteína abaixo de 100 μmol/L em adultos e abaixo de 50 μmol/L em crianças pode interromper a progressão da subluxação do cristalino e retomar o crescimento ósseo normal.
Em pacientes não responsivos à piridoxina, a dieta restrita em metionina é a base do tratamento. Em lactentes, utiliza-se fórmula especial sem metionina e com adição de cistina, juntamente com proteína natural, ajustando a ingestão para manter a metionina sérica em jejum abaixo de 1 mg/dL. Suplementação de ácido fólico e vitamina B12 também é realizada. A terapia dietética deve ser continuada por toda a vida; o controle inadequado pode causar trombose.
As diretrizes da E-HOD (Rede Europeia de Homocistinúria) visam homocisteína plasmática total abaixo de 50 μmol/L para respondedores à piridoxina e abaixo de 100 μmol/L para não respondedores 1).
Doador de metila que promove a remetilação, convertendo homocisteína em metionina. Usado como terapia adjuvante quando os alvos não podem ser alcançados por outros meios 1).
Correção refrativa: Se o deslocamento do cristalino for leve e a acuidade visual corrigida for boa, realiza-se correção refrativa com óculos e observação.
Lensectomia: Indicada quando há progressão do deslocamento ou comprometimento visual. Devido à instabilidade das zônulas de Zinn, frequentemente combinada com vitrectomia. Pós-operatoriamente, o olho torna-se afácico, necessitando correção com óculos ou lentes de contato. Se o uso de lentes de contato for difícil, considera-se implante de lente intraocular (fixação na íris, fixação escleral ou lente de câmara anterior).
Glaucoma de bloqueio pupilar: Utilizam-se cicloplégicos para dilatação pupilar e hipotensores oculares. Miáticos são contraindicados, pois contraem o músculo ciliar e relaxam as zônulas, facilitando o deslocamento anterior do cristalino. Em casos recorrentes, pode ser necessária intervenção cirúrgica.
Cristalino esférico (esferofacia): Pode ser necessária lensectomia intracapsular.
QO que deve ser observado ao se submeter a uma cirurgia?
A
Devido ao alto risco de tromboembolismo, o controle bioquímico deve ser otimizado antes da cirurgia, e medidas preventivas como meias elásticas e heparina de baixo peso molecular devem ser tomadas. Na anestesia, o óxido nitroso (gás hilariante) é contraindicado 1). Após a cirurgia, a deambulação precoce e a hidratação adequada são importantes.
6. Fisiopatologia e mecanismo detalhado de ocorrência
A homocisteína é um metabólito intermediário da metionina. Três vias estão envolvidas em seu metabolismo.
Via de transulfuração: Convertida irreversivelmente pela CBS (coenzima: vitamina B6) em cistationina e, finalmente, em cisteína. Nesta doença, essa via é prejudicada.
Via de remetilação (MTR): Pela metionina sintase (coenzima: vitamina B12) recebe um grupo metil do 5-metil-THF e é convertida novamente em metionina.
Via de remetilação (BHMT): Pela betaína-homocisteína metiltransferase recebe um grupo metil da betaína.
O acúmulo de homocisteína devido à deficiência de CBS causa danos a múltiplos órgãos através dos seguintes mecanismos.
Inibição da ligação cruzada dos grupos sulfidrila da elastina: Causa anormalidades estruturais do tecido conjuntivo e é a principal causa de deformidades esqueléticas e luxação do cristalino.
Acúmulo de S-adenosil-homocisteína (SAH): Inibe reações de metilação.
Redução dos níveis de cisteína e cistationina: Leva à diminuição da capacidade antioxidante e promoção da apoptose. Como as zônulas do cristalino têm alto teor de cisteína, a redução de cisteína causa fragilidade e luxação do cristalino.
Alteração da fibrilina: Contribui para disfunção endotelial vascular e promoção da formação de trombos.
Em relação às deformidades esqueléticas, o crescimento ósseo desequilibrado faz com que o comprimento púbis-calcanhar exceda o comprimento vértex-púbis 1). Relata-se que 70% dos pacientes não tratados desenvolvem osteoporose vertebral até os 16 anos 1), podendo levar a compressão vertebral e escoliose. Como a osteoporose se manifesta após a puberdade, recomenda-se a realização periódica de DEXA para avaliação da densidade óssea a partir da puberdade 1).
7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatos em Fase de Pesquisa)
A homocistinúria é uma condição que promove a formação de trombos, e o manejo de riscos durante a gravidez é um desafio.
Hart et al. (2021) relataram a experiência de duas mulheres (5 gestações) com homocistinúria não responsiva à piridoxina na Irlanda 2). As diretrizes E-HOD recomendam heparina de baixo peso molecular (HBPM) a partir do terceiro trimestre, mas o centro iniciou HBPM desde a confirmação da gravidez. Observou-se diminuição dos níveis de homocisteína no final da gravidez devido ao aumento da tolerância à metionina. No entanto, em um caso, ocorreu embolia pulmonar após a interrupção da HBPM 6 semanas pós-parto, indicando a importância do monitoramento metabólico rigoroso no puerpério e da individualização da duração da HBPM.
Ramakrishnan E, Muthu S, Balasubramaniam P, Chellamuthu G, Priyadharshini K. Holistic approach in the management of skeletal deformity in a case of homocystinuria. J Orthop Case Rep. 2021;11(4):1-5.
Hart C, McNulty J, Cotter M, Al Jasmi F, Crushell E, Monavari AA. The challenges of pregnancy management in pyridoxine nonresponsive homocystinuria: the Irish experience. JIMD Rep. 2021;61(1):34-41.
