眼部所見
高胱胺酸尿症
一目了然的要點
Section titled “一目了然的要點”1. 什麼是同型半胱胺酸尿症？
Section titled “1. 什麼是同型半胱胺酸尿症？”同型半胱胺酸尿症是由於甲硫胺酸代謝途徑中的胱硫醚β合成酶（CBS）先天性缺乏，導致代謝產物同型半胱胺酸在血液中蓄積並大量從尿中排出的疾病。遺傳方式為體染色體隱性遺傳。
CBS基因位於第21號染色體（21q22.3）。目前已鑑定出164種致病性突變，最常見的是p.Ile278Thr和p.Gly307Ser。67%的突變為錯義突變。
全球盛行率，基於診療記錄估計為每10萬人0.82人，基於新生兒篩檢估計為每10萬人1.09人。在日本，發生頻率為每100萬出生人口1人。愛爾蘭報告每64,900名出生人口中有1人，頻率較高2)。該疾病是新生兒篩檢的對象疾病，以血中甲硫胺酸升高為指標被發現。
四大症候群為水晶體脫位、智能障礙、骨骼異常（馬凡樣體型）和血栓栓塞症1)。
Q
與馬凡氏症候群有何不同？
2. 主要症狀和臨床發現
Section titled “2. 主要症狀和臨床發現”眼部症狀主要有以下自覺症狀。
- 視力下降：隨著水晶體偏位的進展，近視和散光加重。有時會出現單眼複視。
- 高度近視：第二常見的眼部症狀。可由軸性和水晶體性兩種原因引起。出生時確診且控制良好的患者可保持正視或輕度屈光不正，但控制不良的病例可發展為-5D以上的進行性高度近視。
- 急性眼痛和視力下降：可因水晶體前脫位引起的瞳孔阻滯性青光眼發作而發生。
全身自覺症狀如下。
- 骨骼異常：表現為馬凡樣體型，包括身材高大、四肢長、脊柱側彎、漏斗胸等。
- 發展遲緩和癲癇：作為中樞神經障礙，可能出現精神症狀。
- 血栓栓塞症：未經治療時，青春期後可發生冠狀動脈血栓、肺栓塞、腦血栓/栓塞。
臨床所見（醫師檢查確認的所見）
Section titled “臨床所見（醫師檢查確認的所見）”全身表現
馬凡樣體型：身材高大、四肢細長、蜘蛛樣指（趾）、脊柱側彎、漏斗胸。約50%的患者骨骼系統受影響。
骨質疏鬆：70%未經治療的患者在16歲前出現脊椎骨質疏鬆1)。
智力障礙：伴有發展遲緩、運動障礙和癲癇。
血栓栓塞：未經治療的患者中，27%在15歲前出現臨床可檢測的血栓栓塞事件。
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”高胱胺酸尿症的本質是CBS酶缺乏。CBS是轉硫途徑中將同型半胱胺酸轉化為胱硫醚的酶，需要維生素B6作為輔酶。CBS缺乏導致血液中同型半胱胺酸積聚，引起多器官損害。
同型半胱胺酸積聚導致的主要病理改變如下：
- 抑制彈性蛋白交聯：結締組織脆弱化。導致骨骼異常和水晶體脫位。
- 原纖維蛋白改變：導致血管內皮功能障礙。
- 半胱胺酸降低：水晶體懸韌帶半胱胺酸含量高，降低使其脆弱。
- 氧化壓力增強：促進血管內皮損傷和動脈粥樣硬化。
遺傳方式為體染色體隱性遺傳，若父母皆為帶因者，子女25%發病，50%為無症狀帶因者。建議對患童的兄弟姊妹進行檢測。
後天性高同型半胱胺酸血症也可由維生素B6、B9（葉酸）、B12缺乏，以及吸菸、飲酒、甲氨蝶呤、一氧化二氮、苯妥英、卡馬西平等藥物引起。
Q
遺傳模式為何？兄弟姊妹需要檢查嗎？
A
為體染色體隱性遺傳。若父母皆為帶因者，子女有25%發病，50%為帶因者。建議對患病兒童的兄弟姊妹進行檢查，即使無症狀。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”新生兒篩檢是最重要的診斷工具。以血中甲硫胺酸升高為指標發現。但吡哆醇反應性輕型可能出現偽陰性，之後可能因眼部或全身症狀就診。
甲硫胺酸在肝病或其他代謝異常時也會升高，因此確診需要確認尿中大量排泄同型半胱胺酸。
- 血漿總同型半胱胺酸：超過15 μmol/L視為升高。空腹或甲硫胺酸負荷試驗後測定。
- 血胺基酸分析：同型半胱胺酸和甲硫胺酸顯著升高可確診。
透過確認CBS基因的雙等位基因致病性變異可確診。基因分析也很有用。
與表現為水晶體脫位的疾病進行鑑別很重要。
| 疾病 | 脫位方向 | 特徵 |
|---|---|---|
| 同型胱氨酸尿症 | 下方（鼻下方） | 智力障礙、骨質疏鬆 |
| 馬凡症候群 | 上方（耳上方） | 心血管異常、體染色體顯性遺傳 |
| Weill-Marchesani症候群 | 不定 | 小球形水晶體、短指症 |
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”治療的主要目標是將同半胱胺酸值維持在適當範圍內，並預防血栓形成。將同半胱胺酸濃度維持在成人低於100 μmol/L、兒童低於50 μmol/L，有望阻止水晶體半脫位的進展並恢復正常的骨骼生長。
吡哆醇（維生素B6）
Section titled “吡哆醇（維生素B6）”第一線藥物1)。約半數患者有反應。它是CBS的輔酶，可刺激殘餘酶活性。
對於吡哆醇無反應的患者，限制甲硫胺酸的飲食是治療的基石。對於嬰兒，使用去除甲硫胺酸、添加胱胺酸的特殊配方奶粉和天然蛋白質，調整攝取量以使空腹血中甲硫胺酸值達到1 mg/dL或更低。同時補充葉酸和維生素B12。飲食療法需要終身維持；控制不佳可能導致血栓形成。
E-HOD（歐洲同半胱胺酸尿症網絡）指南建議，吡哆醇反應性患者的血漿總同半胱胺酸目標低於50 μmol/L，無反應性患者低於100 μmol/L 1)。
一種甲基供體，可促進同半胱胺酸重新甲基化為甲硫胺酸。當其他方法無法達到目標值時，用作輔助治療1)。
- 屈光矯正：如果水晶體偏位輕微且矯正視力良好，則使用眼鏡進行屈光矯正並觀察。
- 水晶體摘除術：當偏位進展或出現視力障礙時適用。由於懸韌帶不穩定，常合併玻璃體切除術。術後眼睛變為無水晶體眼，需要眼鏡或隱形眼鏡矯正。如果隱形眼鏡佩戴困難，可考慮人工水晶體（虹膜固定型、鞏膜固定型或前房型）。
- 瞳孔阻塞性青光眼：使用睫狀肌麻痺劑散瞳和降眼壓藥物。縮瞳劑是禁忌的，因為它們收縮睫狀肌，鬆弛懸韌帶，促進水晶體前移。復發性病例需要手術介入。
- 球形水晶體：可能需要囊內水晶體摘除術。
Q
接受手術時應注意什麼？
A
由於血栓栓塞風險高，術前應優化生化控制，並採取彈性襪、低分子肝素等預防措施。麻醉中禁用一氧化二氮（笑氣）1)。術後早期下床活動和充分補水很重要。
6. 病理生理學·詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學·詳細發病機制”同半胱胺酸是甲硫胺酸的代謝中間體。其代謝涉及三條途徑。
- 轉硫途徑：由CBS（輔酶：維生素B6）不可逆地轉化為胱硫醚，最終生成半胱胺酸。本病中該途徑受損。
- 再甲基化途徑（MTR）：甲硫胺酸合成酶（輔酶：維生素B12）從5-甲基THF接受甲基，將同半胱胺酸重新轉化為甲硫胺酸。
- 再甲基化途徑（BHMT）：甜菜鹼-同半胱胺酸甲基轉移酶從甜菜鹼接受甲基。
CBS缺乏導致同半胱胺酸蓄積，通過以下機制引起多器官損害：
- 抑制彈性蛋白中巰基的交聯：導致結締組織結構異常，是骨骼畸形和晶狀體脫位的主要原因。
- S-腺苷同型半胱氨酸（SAH）的累積：抑制甲基化反應。
- 半胱氨酸和胱硫醚濃度降低：導致抗氧化能力下降和促進細胞凋亡。由於水晶體懸韌帶半胱氨酸含量特別高，半胱氨酸減少使其脆弱，導致水晶體脫位。
- 原纖維蛋白的改變：導致血管內皮功能障礙和促進血栓形成。
關於骨骼畸形，不成比例的骨骼生長導致恥骨-足跟長度超過頭頂-恥骨長度1)。據報導，70%的未治療患者在16歲前發生脊柱骨質疏鬆症1)，可能導致椎體塌陷和脊柱側彎。由於骨質疏鬆症在青春期後變得明顯，建議從青春期開始通過DEXA掃描定期評估骨密度1)。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”同型半胱氨酸尿症患者的妊娠管理
Section titled “同型半胱氨酸尿症患者的妊娠管理”同型半胱氨酸尿症是一種促血栓形成狀態，妊娠期間的風險管理是一個挑戰。
Hart等人（2021）報告了愛爾蘭2名吡哆醇不反應型同型半胱氨酸尿症女性共5次妊娠的經驗2)。E-HOD指南建議從妊娠晚期開始使用低分子肝素（LMWH），但該機構從確認妊娠時就開始使用LMWH。妊娠晚期觀察到甲硫氨酸耐受性增加和同型半胱氨酸水平下降的趨勢。然而，一例患者在產後6週停用LMWH後立即發生肺栓塞，凸顯了產後嚴格代謝監測和個體化LMWH用藥時間的重要性。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Ramakrishnan E, Muthu S, Balasubramaniam P, Chellamuthu G, Priyadharshini K. Holistic approach in the management of skeletal deformity in a case of homocystinuria. J Orthop Case Rep. 2021;11(4):1-5.
- Hart C, McNulty J, Cotter M, Al Jasmi F, Crushell E, Monavari AA. The challenges of pregnancy management in pyridoxine nonresponsive homocystinuria: the Irish experience. JIMD Rep. 2021;61(1):34-41.
- Kumar T, Sharma GS, Singh LR. Homocystinuria: Therapeutic approach. Clin Chim Acta. 2016;458:55-62. PMID: 27059523.