La homocistinuria es una enfermedad causada por una deficiencia congénita de la enzima cistationina beta-sintasa (CBS) en la vía metabólica de la metionina, lo que lleva a la acumulación de homocistina en la sangre y su excreción masiva en la orina. Sigue un patrón de herencia autosómico recesivo.
El gen CBS se encuentra en el cromosoma 21 (21q22.3). Actualmente se han identificado 164 mutaciones patogénicas, siendo las más comunes p.Ile278Thr y p.Gly307Ser. El 67% de las mutaciones son de tipo missense.
La prevalencia mundial se estima en 0,82 por 100.000 basada en registros clínicos y 1,09 por 100.000 basada en cribado neonatal. En Japón, la incidencia es de 1 por 1.000.000 de nacimientos. En Irlanda se ha reportado una alta frecuencia de 1 por 64.900 nacimientos 2). Es una enfermedad incluida en el cribado neonatal, detectada por niveles elevados de metionina en sangre.
Los cuatro síndromes principales son luxación del cristalino, discapacidad intelectual, anomalías esqueléticas (hábito marfanoide) y tromboembolismo 1).
Q¿En qué se diferencia del síndrome de Marfan?
A
Ambas condiciones comparten anomalías esqueléticas y luxación del cristalino, pero hay varios puntos de diferenciación. En la homocistinuria, el cristalino suele desplazarse hacia abajo, mientras que en el síndrome de Marfan suele ser hacia arriba y superotemporal. El síndrome de Marfan no presenta discapacidad intelectual y generalmente no se observa osteoporosis. El patrón de herencia también es diferente: el síndrome de Marfan es autosómico dominante.
Los principales síntomas oculares subjetivos son los siguientes.
Disminución de la agudeza visual: A medida que progresa la luxación del cristalino, aumentan la miopía y el astigmatismo. También puede ocurrir diplopía monocular.
Miopía alta: El segundo síntoma ocular más común. Puede ser causada tanto por factores axiales como lenticulares. Los pacientes diagnosticados al nacer y bien controlados pueden tener emetropía o errores refractivos leves, pero los casos mal controlados pueden desarrollar miopía alta progresiva de -5 D o más.
Dolor ocular agudo y pérdida de visión: Puede ocurrir debido a un ataque de glaucoma por bloqueo pupilar causado por luxación anterior del cristalino.
Los síntomas subjetivos sistémicos son los siguientes.
Anomalías esqueléticas: Hábito marfanoide que incluye estatura alta, extremidades largas, escoliosis y pectus excavatum.
Retraso del desarrollo y epilepsia: Pueden presentarse síntomas psiquiátricos como trastorno del sistema nervioso central.
Tromboembolismo: Sin tratamiento, pueden desarrollarse trombosis de la arteria coronaria, embolia pulmonar y trombosis/embolia cerebral después de la pubertad.
Hallazgos clínicos (hallazgos confirmados por el médico en el examen)
Luxación del cristalino: El hallazgo ocular más característico. Ocurre en aproximadamente el 90% de los pacientes, y dos tercios se desplazan hacia abajo y adentro (inferonasal). Es bilateral y simétrico. Sin tratamiento, generalmente se observa alrededor de los 8 años de edad. Mientras que el síndrome de Marfan muestra luxación superotemporal, la luxación inferonasal en la homocistinuria es una pista importante para el diagnóstico diferencial.
Iridodonesis y facodonesis: El cristalino tiembla durante los movimientos oculares debido al debilitamiento de las zónulas de Zinn.
Glaucoma: Tipo de bloqueo pupilar o de ángulo abierto.
Desprendimiento de retina: Puede ocurrir secundariamente a luxación del cristalino o miopía alta.
Hallazgos sistémicos
Hábito marfanoide: Estatura alta, extremidades largas, aracnodactilia, escoliosis, pectus excavatum. El sistema esquelético se afecta en aproximadamente el 50% de los pacientes.
Osteoporosis: El 70% de los pacientes no tratados desarrollan osteoporosis vertebral antes de los 16 años1).
Discapacidad intelectual: Acompañada de retraso del desarrollo, trastorno motor y epilepsia.
Tromboembolismo: Sin tratamiento, el 27% desarrolla eventos tromboembólicos clínicamente detectables antes de los 15 años.
La esencia de la homocistinuria es una deficiencia de la enzima CBS. La CBS es una enzima de la vía de transulfuración que convierte la homocisteína en cistationina y requiere vitamina B6 como coenzima. La deficiencia de CBS conduce a la acumulación de homocisteína en la sangre, causando daño multiorgánico.
Las principales patologías debidas a la acumulación de homocisteína son las siguientes:
Inhibición de la reticulación de elastina: Debilitamiento del tejido conectivo. Causa anomalías esqueléticas y luxación del cristalino.
Alteración de la fibrilina: Contribuye a la disfunción endotelial vascular.
Disminución de cisteína: Las fibras zonulares del cristalino tienen un alto contenido de cisteína, y su disminución las debilita.
Aumento del estrés oxidativo: Promueve el daño endotelial vascular y la aterosclerosis.
El patrón de herencia es autosómico recesivo; si ambos padres son portadores, el 25% de los hijos se verán afectados y el 50% serán portadores asintomáticos. Se recomienda realizar pruebas a los hermanos de los niños afectados.
La hiperhomocisteinemia adquirida también puede ocurrir por deficiencia de vitaminas B6, B9 (folato) y B12, así como por tabaquismo, consumo de alcohol y medicamentos como metotrexato, óxido nitroso, fenitoína y carbamazepina.
Q¿Cuál es el patrón de herencia? ¿Es necesario examinar a los hermanos?
A
Es autosómico recesivo. Si ambos padres son portadores, el 25% de los hijos desarrollarán la enfermedad y el 50% serán portadores. Se recomienda realizar pruebas a los hermanos de un niño afectado, incluso si son asintomáticos.
El cribado neonatal es la herramienta diagnóstica más importante. Se detecta por niveles elevados de metionina en sangre. Sin embargo, las formas leves sensibles a piridoxina pueden dar falsos negativos, y los pacientes pueden presentarse más tarde con síntomas oculares o sistémicos.
Dado que la metionina también puede estar elevada en enfermedades hepáticas y otros trastornos metabólicos, la confirmación requiere evidencia de excreción masiva de homocistina en orina.
El objetivo principal del tratamiento es mantener los niveles de homocisteína en un rango adecuado y prevenir la trombosis. Mantener la concentración de homocisteína por debajo de 100 μmol/L en adultos y por debajo de 50 μmol/L en niños puede detener la progresión de la subluxación del cristalino y reanudar el crecimiento óseo normal.
Medicamento de primera línea 1). Aproximadamente la mitad de los pacientes responden. Es una coenzima de la CBS y estimula la actividad enzimática residual.
Para los pacientes no respondedores a la piridoxina, una dieta restringida en metionina es la base del tratamiento. En lactantes, se utilizan fórmulas especiales sin metionina y con cistina añadida junto con proteínas naturales, ajustando la ingesta para lograr un nivel de metionina en sangre en ayunas de 1 mg/dL o menos. También se administran suplementos de ácido fólico y vitamina B12. La terapia dietética debe continuarse de por vida; un mal control puede provocar trombosis.
Las guías de la E-HOD (Red Europea de Homocistinuria) recomiendan niveles objetivo de homocisteína total en plasma por debajo de 50 μmol/L para pacientes respondedores a piridoxina y por debajo de 100 μmol/L para no respondedores 1).
Un donante de metilo que promueve la remetilación de homocisteína a metionina. Se utiliza como terapia adyuvante cuando no se pueden alcanzar los niveles objetivo por otros medios 1).
Corrección refractiva: Si el desplazamiento del cristalino es leve y la agudeza visual corregida es buena, se realiza corrección refractiva con gafas y observación.
Extracción del cristalino: Indicada cuando el desplazamiento progresa o hay deterioro visual. Debido a la inestabilidad zonular, a menudo se combina con vitrectomía. Después de la cirugía, el ojo queda afáquico, requiriendo corrección con gafas o lentes de contacto. Si el uso de lentes de contacto es difícil, se consideran lentes intraoculares (fijados al iris, fijados a la esclerótica o de cámara anterior).
Glaucoma por bloqueo pupilar: Se utilizan ciclopléjicos para midriasis y medicamentos hipotensores oculares. Los mióticos están contraindicados porque contraen el músculo ciliar, relajan las zónulas y favorecen el desplazamiento anterior del cristalino. Los casos recurrentes requieren intervención quirúrgica.
Esferofaquia: Puede requerir extracción intracapsular del cristalino.
Q¿Qué debo tener en cuenta al someterme a una cirugía?
A
Debido al alto riesgo de tromboembolismo, optimice el control bioquímico antes de la cirugía y tome medidas preventivas como medias elásticas y heparina de bajo peso molecular. El óxido nitroso (gas hilarante) está contraindicado en la anestesia 1). La movilización temprana y la hidratación adecuada son importantes después de la cirugía.
La homocisteína es un intermediario metabólico de la metionina. En su metabolismo intervienen tres vías.
Vía de transulfuración: La homocisteína se convierte irreversiblemente en cistationina por la CBS (coenzima: vitamina B6) y finalmente en cisteína. Esta vía está alterada en esta enfermedad.
Vía de remetilación (MTR): La metionina sintasa (coenzima: vitamina B12) transfiere un grupo metilo del 5-metilTHF a la homocisteína, convirtiéndola nuevamente en metionina.
Vía de remetilación (BHMT): La betaína-homocisteína metiltransferasa transfiere un grupo metilo de la betaína a la homocisteína.
La acumulación de homocisteína debido a la deficiencia de CBS causa daño multiorgánico a través de los siguientes mecanismos:
Inhibición del entrecruzamiento de los grupos sulfhidrilo de la elastina: Esto causa anomalías estructurales en el tejido conectivo, lo que lleva a deformidades esqueléticas y luxación del cristalino.
Acumulación de S-adenosilhomocisteína (SAH): Inhibe las reacciones de metilación.
Disminución de los niveles de cisteína y cistationina: Conduce a una reducción de la capacidad antioxidante y a la promoción de la apoptosis. Dado que las zónulas del cristalino tienen un contenido particularmente alto de cisteína, la disminución de cisteína las debilita, lo que lleva a la luxación del cristalino.
Alteración de la fibrilina: Contribuye a la disfunción endotelial vascular y a la promoción de la formación de trombos.
En cuanto a las deformidades esqueléticas, el crecimiento óseo desproporcionado hace que la longitud pubis-talón supere la longitud coronilla-pubis 1). Se informa que el 70% de los pacientes no tratados desarrollan osteoporosis espinal a los 16 años 1), lo que puede provocar colapso vertebral y escoliosis. Dado que la osteoporosis se vuelve evidente después de la pubertad, se recomienda la evaluación periódica de la densidad ósea mediante DEXA desde la pubertad 1).
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (Informes en fase de investigación)
La homocistinuria es un estado protrombótico, y el manejo del riesgo durante el embarazo es un desafío.
Hart y cols. (2021) informaron la experiencia de 2 mujeres con homocistinuria no respondedora a piridoxina en Irlanda, con 5 embarazos 2). Las guías E-HOD recomiendan la administración de heparina de bajo peso molecular (HBPM) desde el tercer trimestre, pero en este centro se inició HBPM desde la confirmación del embarazo. En el embarazo tardío se observó un aumento de la tolerancia a la metionina y una tendencia a la disminución de los niveles de homocisteína. Sin embargo, en un caso, se produjo una embolia pulmonar inmediatamente después de la interrupción de la HBPM a las 6 semanas posparto, lo que destaca la importancia de una monitorización metabólica estricta durante el posparto y la individualización del período de administración de HBPM.
Ramakrishnan E, Muthu S, Balasubramaniam P, Chellamuthu G, Priyadharshini K. Holistic approach in the management of skeletal deformity in a case of homocystinuria. J Orthop Case Rep. 2021;11(4):1-5.
Hart C, McNulty J, Cotter M, Al Jasmi F, Crushell E, Monavari AA. The challenges of pregnancy management in pyridoxine nonresponsive homocystinuria: the Irish experience. JIMD Rep. 2021;61(1):34-41.
