El síndrome de Marfan es un trastorno hereditario del tejido conectivo autosómico dominante causado por mutaciones en el gen FBN1. Es el segundo trastorno hereditario del tejido conectivo más común después de la osteogénesis imperfecta, con una incidencia mundial estimada de aproximadamente 1 en 5,000 personas.
No hay diferencia de género y ocurre en todos los grupos étnicos. Alrededor del 75% de los pacientes heredan el gen mutado de un progenitor, mientras que aproximadamente el 25% se debe a mutaciones esporádicas (de novo). Debido a la herencia autosómica dominante, la probabilidad de que un paciente transmita la mutación a un hijo es del 50%.
El gen FBN1 se encuentra en el cromosoma 15 (15q21.1) y codifica la proteína fibrilina-1. La fibrilina-1 es un componente principal de las microfibrillas, que se distribuyen en los tejidos conectivos de todo el cuerpo, incluyendo las fibras zonulares, la aorta, la piel y el sistema esquelético. Las mutaciones provocan fragilidad estructural del tejido conectivo.
La enfermedad fue reportada formalmente por primera vez por Antoine Marfan en la Sociedad Médica de París en 1896, y está designada como una enfermedad intratable.
QSi no hay nadie en la familia con síndrome de Marfan, ¿el niño no lo desarrollará?
A
Alrededor del 25% de los casos se deben a mutaciones esporádicas, por lo que puede ocurrir incluso sin antecedentes familiares. Si ocurre, la probabilidad de transmitirlo a un hijo es del 50%. Se recomienda asesoramiento genético regular.
El síndrome de Marfan es un trastorno multisistémico que afecta los sistemas esquelético, cardiovascular y ocular. Los principales síntomas subjetivos en el área oftalmológica son los siguientes:
Visión borrosa o niebla visual: Debido a errores refractivos por subluxación del cristalino, formación de cataratas o daño del nervio óptico por glaucoma.
Miopía alta: Debido a la elongación de la longitud axial, es frecuente que se desarrolle miopía severa desde la infancia temprana.
Diplopía monocular o distorsión: Cuando el cristalino cruza la pupila, la luz entra tanto por la porción fáquica como por la afáquica, causando visión doble.
Pérdida súbita de la visión: Ocurre al inicio del desprendimiento de retina.
Síntomas asociados con presión intraocular elevada: En el glaucoma por bloqueo pupilar debido a luxación del cristalino, pueden aparecer dolor de cabeza, dolor ocular y visión borrosa.
Los síntomas sistémicos incluyen estatura alta, aracnodactilia (dedos de araña), escoliosis, pectus excavatum, hipermovilidad articular y dilatación/disección aórtica.
Las anomalías oculares ocurren en aproximadamente el 80% de los pacientes con síndrome de Marfan. El hallazgo más común es la ectopia lentis, que está presente en el 50–80% de los pacientes.
Desplazamiento del cristalino
Dirección del desplazamiento: El desplazamiento hacia arriba y hacia afuera (superotemporal) es el más frecuente. Teóricamente, puede ocurrir en cualquier dirección.
Hallazgos zonulares: Las zónulas están estiradas pero a menudo permanecen intactas sin ruptura. El examen con lámpara de hendidura revela iridodonesis y facodonesis.
Esferofaquia: El cristalino puede tener una forma anormal (esférica).
Precaución con la miosis: El desplazamiento es difícil de detectar cuando la pupila está contraída; volver a verificar después de la dilatación.
Otros Hallazgos Oculares
Miopía alta y astigmatismo: Principalmente miopía axial debida al aumento de la longitud axial. Los criterios de Ghent incluyen miopía ≥3D como puntuación diagnóstica.
Mala dilatación y pupila pequeña: Debido a la hipoplasia del músculo dilatador pupilar.
Córnea plana: Disminución de la curvatura corneal.
Adelgazamiento escleral: Debido a la fragilidad del tejido conectivo.
Desprendimiento de retina: Basado en la elongación axial, licuefacción vítrea y degeneración retiniana periférica. En casos de ectopia lentis, el desprendimiento de retina ocurre en el 8–38% de los pacientes1).
La luxación completa del cristalino hacia la pupila o la cámara anterior puede causar glaucoma por bloqueo pupilar. Las cataratas son comunes en pacientes con síndrome de Marfan, pero la incidencia no es mayor que en la población general; sin embargo, el inicio suele ser 10–20 años antes1). También se han reportado casos de inicio de cataratas antes de los 40 años1).
Q¿Pueden los pacientes notar el desplazamiento del cristalino por sí mismos?
A
La subluxación leve a menudo causa pocos síntomas subjetivos. Cuando el desplazamiento progresa hasta que el borde del cristalino cruza la pupila, se produce diplopía. Es importante que los pacientes con síndrome de Marfan se realicen exámenes oftalmológicos regulares para controlar la posición del cristalino.
La causa principal del síndrome de Marfan es la mutación del gen FBN1, que conduce a la disfunción de la fibrilina-1 y a la fragilidad generalizada del tejido conectivo1). La fibrilina-1 es un componente principal de las zónulas (fibras que sostienen el cristalino), y su deficiencia resulta en ectopia lentis y elongación axial1).
Además, las mutaciones en FBN1 causan una sobreactivación de la señalización de TGF-β (factor de crecimiento transformante beta), lo que conduce a una remodelación anormal de la matriz extracelular. Se cree que esta hiperactividad de TGF-β contribuye al debilitamiento de la pared aórtica y al alargamiento anormal del eje ocular1).
Además, la remodelación anormal de la matriz extracelular altera la dinámica del humor acuoso, aumentando el riesgo de elevación de la presión intraocular y glaucoma1).
El diagnóstico del síndrome de Marfan se basa en la Nosología de Ghent Revisada (Revised Ghent Nosology). Los criterios diagnósticos principales incluyen lo siguiente.
Dilatación del seno de Valsalva aórtico (puntuación Z ≥ 2)
Puntuación sistémica (hallazgos esqueléticos, cutáneos, durales, etc.) ≥ 7 puntos
Si hay ectopia lentis y antecedentes familiares positivos de síndrome de Marfan, o una puntuación Z del diámetro aórtico ≥ 2, se realiza el diagnóstico definitivo.
Microscopía con lámpara de hendidura (bajo dilatación): Confirmar la dirección y el grado de luxación del cristalino, iridodonesis, facodonesis y esferofaquia. Dado que la luxación es difícil de confirmar bajo miosis, el examen con dilatación es esencial.
Examen de refracción: Verificar las condiciones ópticas bajo pupila natural tanto en el área fáquica como en la afáquica.
Medición de la presión intraocular: Verificar la presencia de glaucoma. La presión intraocular puede variar según el grado y la dirección de la luxación del cristalino.
Examen de fondo de ojo y fotografía de fondo: Realizar regularmente para la detección temprana de degeneración retiniana periférica y desprendimiento de retina.
Medición de la longitud axial: Evaluar el grado de miopía axial.
Homocistinuria: Causada por deficiencia de cistationina beta-sintasa. Se diferencia del síndrome de Marfan en que la dirección de la luxación del cristalino es inferonasal. Se asocia con discapacidad intelectual, convulsiones y tromboembolismo. Hábito marfanoide pero sin hipermovilidad articular.
Síndrome de Weill-Marchesani: Causado por mutaciones en FBN1 o ADAMTS10. Se caracteriza por microesferofaquia, con alto riesgo de luxación anterior y glaucoma por bloqueo pupilar. Presenta braquidactilia y talla baja (tipo corporal opuesto al síndrome de Marfan).
Síndrome de Loeys-Dietz: Causado por mutaciones en genes relacionados con TGF-β. La ectopia lentis es rara; las anomalías craneofaciales características incluyen craneosinostosis y paladar hendido.
Enfermedad relacionada con B3GAT3: Una linkeropatía causada por mutación en el gen B3GAT3, a veces mal diagnosticada como síndrome de Marfan. Presenta aracnodactilia y dilatación de la raíz aórtica, pero no se encuentra mutación FBN1 2).
Q¿Es siempre necesaria la prueba genética para el diagnóstico?
A
Incluso si no se confirma una mutación en el gen FBN1, se puede realizar un diagnóstico clínico de síndrome de Marfan si los hallazgos clínicos cumplen con los criterios de Ghent revisados. Sin embargo, la prueba genética es útil para el diagnóstico definitivo, el asesoramiento genético familiar y el diagnóstico diferencial (p. ej., enfermedades relacionadas con B3GAT3).
Manejo de la ectopia lentis:
En caso de subluxación leve con visión conservada, se realiza observación con corrección refractiva mediante gafas o lentes de contacto. Se debe determinar si se utiliza la porción fáquica o afáquica bajo pupila natural y proporcionar la corrección adecuada a las condiciones ópticas.
Las indicaciones para la extracción del cristalino son las siguientes (criterios de Nemet et al.):
Cuando el ecuador del cristalino divide la pupila y la corrección óptica es imposible
Dislocación del cristalino hacia la cavidad vítrea
Cirugía de catarata:
La cirugía de catarata es la principal intervención quirúrgica para el síndrome de Marfan 1). Debido a la debilidad zonular, es más difícil que la cirugía de catarata estándar 1). La cirugía de catarata asistida por láser de femtosegundo permite una capsulotomía y fragmentación nuclear precisas, y se ha reportado como un enfoque terapéutico prometedor en pacientes con síndrome de Marfan 1). También se realiza cirugía combinada con dispositivos de soporte zonular (como anillo de tensión capsular, fijación escleral con sutura, etc.) 1).
Manejo del glaucoma:
Control de la presión intraocular con medicamentos (p. ej., gotas de betabloqueantes, inhibidores de la anhidrasa carbónica)
La iridectomía periférica o la extracción del cristalino son efectivas para el glaucoma por bloqueo pupilar
En casos de anomalías angulares graves, se requiere trabeculotomía o cirugía filtrante
Manejo del desprendimiento de retina:
Para el desprendimiento de retina, se realiza tratamiento quirúrgico combinando cerclaje escleral, vitrectomía y taponamiento con aceite de silicona1). Se puede considerar el tratamiento láser profiláctico en el ojo contralateral.
Manejo de pacientes pediátricos:
Para prevenir la ambliopía, los errores refractivos y la anisometropía debidos a la subluxación del cristalino deben corregirse tempranamente. Se prioriza el tratamiento que promueve el desarrollo visual dentro del período sensible.
Monitorización aórtica: Tras el diagnóstico del síndrome de Marfan, se debe realizar una ecocardiografía al menos una vez al año. Se necesitan exámenes más frecuentes si el diámetro aórtico cambia rápidamente o alcanza el umbral quirúrgico (más de 4.5 cm en adultos).
Betabloqueantes: Se administran tanto a niños como a adultos, a menos que estén contraindicados, para prevenir la progresión de la dilatación de la raíz aórtica.
Cirugía aórtica: Se realiza reparación quirúrgica para el aneurisma o disección aórtica.
Q¿Se puede colocar un lente intraocular (LIO) después de extraer el cristalino?
A
Si la subluxación del cristalino es leve y las zónulas están preservadas, es posible la inserción del LIO. Sin embargo, si las zónulas son gravemente frágiles, solo se puede realizar la extracción del cristalino. En ocasiones se eligen métodos especiales de fijación del LIO, como el LIO suturado a la esclerótica. Se necesitan un examen preoperatorio detallado y una consulta exhaustiva con el médico.
La fibrilina-1 es una proteína estructural principal de las microfibrillas y forma el andamio de las fibras elásticas. En el ojo, la fibrilina-1 sostiene el cristalino como componente de las zónulas 1).
Las mutaciones en FBN1 provocan patología ocular y sistémica a través de las siguientes vías:
Debilitamiento de las zónulas: La deficiencia de fibrilina-1 debilita la estructura de microfibrillas de las zónulas, impidiendo que mantengan el cristalino en su posición normal (subluxación/luxación del cristalino) 1).
Señalización de TGF-β aumentada: La fibrilina-1 normal suprime la activación del TGF-β unido a las microfibrillas. La mutación provoca la pérdida de esta supresión y la sobreactivación de la señalización de TGF-β. Esta sobreactivación causa alargamiento axial, debilitamiento de la pared aórtica y remodelación tisular anormal 1).
Alteración de la dinámica del humor acuoso: El remodelado anormal de la matriz extracelular daña la vía de salida del humor acuoso, aumentando el riesgo de presión intraocular elevada y glaucoma1).
Participación del epitelio ciliar no pigmentado: En el ojo, la fibrilina-1 es producida por las células del epitelio ciliar no pigmentado. Experimentos de eliminación específica de Fbn1 en el epitelio ciliar no pigmentado han demostrado causar efectos notables en las zónulas de Zinn, dando lugar a ectopia lentis y cataratas1).
En el caso de la enfermedad relacionada con B3GAT3 reportado por Li et al. (2022), el paciente presentaba aracnodactilia y dilatación de la raíz aórtica desde el período neonatal, sugiriendo síndrome de Marfan, pero la secuenciación del exoma completo no detectó mutaciones en FBN1 e identificó una mutación en B3GAT32). Dado que existen otras enfermedades clínicamente similares al síndrome de Marfan, el diagnóstico molecular es importante para el diagnóstico definitivo.
La ubicación de las mutaciones en el síndrome de Marfan varía ampliamente dentro del gen FBN1, y se cree que el sitio y tipo de mutación influyen en la gravedad de los síntomas oculares y sistémicos. El síndrome de Marfan neonatal se asocia con mutaciones en los exones 24–32 (región neonatal) del gen FBN1, sigue un curso particularmente grave y tiene una alta tasa de mortalidad antes de los 2 años de edad2).
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (etapa de investigación)
La investigación sobre terapia farmacológica dirigida a la hiperactivación de TGF-β, la patología fundamental del síndrome de Marfan, está avanzando. En modelos animales, se ha informado que losartán (un antagonista del receptor de angiotensina II) suprime la señalización de TGF-β y reduce la dilatación aórtica. También se han realizado ensayos clínicos en humanos, pero el tratamiento estándar actual son los betabloqueantes.
Avances en la cirugía de cataratas con láser de femtosegundo
Se está investigando activamente la aplicación de la cirugía de cataratas con láser de femtosegundo en pacientes con síndrome de Marfan y zónulas frágiles1). Se han reportado varios casos con buenos resultados visuales cuando se combina con un anillo de tensión capsular1). Sin embargo, el establecimiento de un protocolo estandarizado sigue siendo un desafío futuro.
Se están realizando investigaciones básicas sobre terapia génica dirigida a corregir fundamentalmente el gen FBN1, pero aún no ha alcanzado la aplicación clínica.
Adji AS, et al. Ocular complications in Marfan syndrome: A systematic review of case series. Romanian Medical Journal. 2025;72(1):73-81.
Li Y, Zhang C, Zhang H, Feng W, Wang Q, Fan R. Severe phenotypes of B3GAT3-related disorder caused by two heterozygous variants: a case report and literature review. BMC Medical Genomics. 2022;15:27.
Coelho SG, Almeida AG. Marfan syndrome revisited: From genetics to the clinic. Rev Port Cardiol (Engl Ed). 2020;39(4):215-226. PMID: 32439107.
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