Sindrom Marfan adalah penyakit jaringan ikat herediter dominan autosomal yang disebabkan oleh mutasi gen FBN1. Penyakit ini merupakan penyakit jaringan ikat herediter kedua paling umum setelah osteogenesis imperfekta, dengan insidensi global diperkirakan sekitar 1 per 5000 orang.
Tidak ada perbedaan jenis kelamin, dan menyerang semua ras. Sekitar 75% pasien mewarisi gen mutan dari orang tua, sementara 25% lainnya disebabkan oleh mutasi baru (de novo). Karena pewarisan dominan autosomal, probabilitas pasien menurunkan mutasi kepada anaknya adalah 50%.
Gen FBN1 terletak pada kromosom 15 (15q21.1) dan mengkode protein fibrillin-1. Fibrillin-1 adalah komponen utama mikrofibril, yang terdapat pada zonula, aorta, kulit, kerangka, dan jaringan ikat di seluruh tubuh. Mutasi menyebabkan kelemahan struktural pada seluruh jaringan ikat.
Penyakit ini pertama kali dilaporkan secara resmi oleh Antoine Marfan pada Société Médicale de Paris tahun 1896, dan ditetapkan sebagai penyakit langka tertentu.
Sekitar 25% kasus terjadi karena mutasi spontan, sehingga dapat terjadi tanpa riwayat keluarga. Jika terjadi, kemungkinan pewarisan pada anak adalah 50%. Konseling genetik rutin dianjurkan.
Sindrom Marfan adalah penyakit multisistem yang memengaruhi sistem rangka, kardiovaskular, dan mata. Gejala subjektif utama di bidang oftalmologi adalah sebagai berikut:
Gejala sistemik meliputi: perawakan tinggi, arachnodaktili, skoliosis, pectus excavatum, hipermobilitas sendi, dilatasi atau diseksi aorta.
Kelainan mata terjadi pada sekitar 80% pasien sindrom Marfan. Temuan paling umum adalah ektopia lentis, yang ditemukan pada 50-80% pasien.
Ektopia lentis
Arah pergeseran: Paling sering ke atas atau ke atas-luar (superotemporal). Secara teoretis, dapat bergeser ke segala arah.
Temuan zonula Zinn: Sering meregang tetapi tidak robek dan tetap utuh. Pemeriksaan slit-lamp menunjukkan iridodonesis dan fakodonesis.
Lensa sferofakia: Kadang disertai kelainan bentuk lensa.
Perhatian saat miosis: Deviasi sulit terlihat saat miosis, periksa ulang setelah midriasis.
Temuan okular lainnya
Miopia tinggi dan astigmatisme: Terutama miopia aksial akibat pemanjangan sumbu bola mata. Miopia ≥3D termasuk dalam skor diagnostik Ghent.
Midriasis buruk dan pupil kecil: Akibat hipoplasia otot dilatator pupil.
Kornea datar: Penurunan kurvatura kornea.
Penipisan sklera: Akibat kerapuhan jaringan ikat.
Ablasio retina: Didasari oleh pemanjangan aksial, likuifikasi vitreus, dan degenerasi retina perifer. Pada ektopia lentis, ablasi retina terjadi pada 8–38% kasus1).
Jika lensa terluksasi total ke dalam pupil atau bilik mata depan, dapat menyebabkan glaukoma blok pupil (pupillary block glaucoma). Katarak sering menyertai sindrom Marfan, namun insidensinya tidak lebih tinggi dari populasi umum; yang khas adalah usia onset 10–20 tahun lebih awal1). Kasus katarak sebelum usia 40 tahun juga dilaporkan1).
Pada subluksasi ringan, sering kali gejala subjektif minimal. Ketika deviasi mencapai titik di mana tepi lensa melintasi area pupil, timbul diplopia. Pasien sindrom Marfan perlu menjalani pemeriksaan mata rutin untuk memantau posisi lensa.
Penyebab utama sindrom Marfan adalah mutasi gen FBN1, yang menyebabkan disfungsi fibrillin-1 dan melemahnya jaringan ikat secara keseluruhan1). Fibrillin-1 merupakan komponen utama zonula Zinn (serat penyangga lensa), dan defeknya menyebabkan ektopia lentis serta pemanjangan aksial1).
Selain itu, mutasi FBN1 menyebabkan hiperaktivasi sinyal TGF-β (transforming growth factor β), yang mengakibatkan remodeling matriks ekstraseluler yang abnormal. Peningkatan TGF-β ini diyakini berperan dalam melemahnya dinding aorta dan pemanjangan aksis okular yang abnormal 1).
Lebih lanjut, remodeling matriks ekstraseluler yang abnormal mengganggu dinamika humor akuos, meningkatkan risiko peningkatan tekanan intraokular dan glaukoma 1).
Diagnosis sindrom Marfan didasarkan pada “Kriteria Ghent yang Direvisi (Revised Ghent Nosology)”. Kriteria diagnosis utama meliputi:
Jika terdapat ectopia lentis dan riwayat keluarga positif sindrom Marfan, atau Z-score diameter aorta ≥ 2, maka diagnosis pasti.
| Penyakit | Arah dislokasi lensa | Poin pembeda utama |
|---|---|---|
| Sindrom Marfan | Superotemporal | Mutasi FBN1, penyakit aorta |
| Homosistinuria | Inferonasal | Disabilitas intelektual, kecenderungan trombosis |
| Sindrom Weill-Marchesani | Anterior (lensa mikrosferofakia) | Brakiadaktili, perawakan pendek |
Meskipun mutasi gen FBN1 tidak terkonfirmasi, diagnosis klinis Marfan dapat ditegakkan jika memenuhi kriteria Ghent yang direvisi. Namun, tes genetik berguna untuk diagnosis pasti, konseling genetik keluarga, dan diagnosis banding (misalnya penyakit terkait B3GAT3).
Penanganan Ektopia Lentis: Pada subluksasi ringan dengan penglihatan yang masih terjaga, dilakukan observasi dengan koreksi refraksi menggunakan kacamata atau lensa kontak. Periksa apakah bagian yang memiliki lensa atau bagian tanpa lensa digunakan di bawah pupil alami, dan lakukan koreksi yang sesuai dengan kondisi optik.
Indikasi ekstraksi lensa adalah sebagai berikut (kriteria Nemet):
Operasi Katarak: Operasi katarak adalah intervensi bedah utama untuk sindrom Marfan 1). Karena kelemahan zonula Zinn, tingkat kesulitannya lebih tinggi dibandingkan operasi katarak biasa 1). Operasi katarak berbantuan laser femtosecond (femtosecond laser-assisted cataract surgery) dilaporkan sebagai pendekatan terapi yang menjanjikan pada pasien sindrom Marfan, karena memungkinkan kapsulotomi dan fakoemulsifikasi yang presisi 1). Operasi yang dikombinasikan dengan alat pendukung zonula (cincin tegangan kapsul, fiksasi sklera dengan jahitan, dll.) juga dilakukan 1).
Manajemen Glaukoma:
Manajemen Ablasi Retina: Untuk ablasi retina, dilakukan perawatan bedah yang menggabungkan buckling sklera, vitrektomi, dan pengisian minyak silikon 1). Terapi laser profilaksis pada mata kontralateral dapat dipertimbangkan.
Manajemen Pasien Anak: Untuk mencegah ambliopia, koreksi dini kelainan refraksi dan anisometropia akibat subluksasi lensa. Prioritaskan terapi yang mendorong perkembangan penglihatan dalam periode sensitif.
Jika dislokasi lensa ringan dan zonula masih utuh, penanaman IOL dimungkinkan. Namun, jika zonula sangat lemah, mungkin hanya dilakukan pengangkatan lensa saja. Metode fiksasi khusus seperti fiksasi sklera dapat dipilih. Diperlukan pemeriksaan rinci dan diskusi menyeluruh dengan dokter sebelum operasi.
Fibrillin-1 adalah protein struktural utama dari mikrofibril, yang membentuk kerangka serat elastis. Di mata, fibrillin-1 merupakan komponen zonula yang mendukung lensa 1).
Mutasi pada FBN1 menyebabkan kondisi patologis pada mata dan sistemik melalui jalur berikut:
Pada kasus penyakit terkait B3GAT3 yang dilaporkan oleh Li dkk. (2022), ditemukan arachnodactyly dan dilatasi akar aorta sejak periode neonatal, sehingga dicurigai sindrom Marfan, tetapi analisis eksom lengkap tidak mendeteksi mutasi FBN1, dan mutasi B3GAT3 teridentifikasi 2). Karena ada penyakit lain yang secara klinis mirip dengan sindrom Marfan, diagnosis molekuler penting untuk diagnosis pasti.
Lokasi mutasi pada sindrom Marfan bervariasi dalam gen FBN1, dan diyakini bahwa lokasi serta jenis mutasi mempengaruhi keparahan gejala okular dan sistemik. Sindrom Marfan neonatal terkait dengan mutasi pada ekson 24-32 (daerah neonatal) gen FBN1, dengan perjalanan yang sangat parah dan angka kematian tinggi sebelum usia 2 tahun 2).
Penelitian tentang terapi obat yang menargetkan hiperaktivasi TGF-β, patofisiologi dasar sindrom Marfan, terus berkembang. Pada model hewan, losartan (antagonis reseptor angiotensin II) telah dilaporkan menekan sinyal TGF-β dan mengurangi dilatasi aorta. Uji klinis pada manusia juga telah dilakukan, namun pengobatan standar saat ini adalah beta-blocker.
Penerapan operasi katarak laser femtosecond pada pasien sindrom Marfan dengan kelemahan zonula sedang diteliti secara aktif 1). Beberapa kasus telah dilaporkan mencapai hasil visual yang baik bila dikombinasikan dengan cincin tegangan kapsul 1). Namun, penetapan protokol standar masih menjadi tantangan di masa depan.
Penelitian dasar tentang terapi gen yang bertujuan untuk koreksi fundamental gen FBN1 sedang dilakukan, namun belum mencapai aplikasi klinis.
