Marfan sendromu, FBN1 genindeki mutasyonların neden olduğu otozomal dominant kalıtımlı bir bağ dokusu hastalığıdır. Osteogenezis imperfektadan sonra en sık görülen ikinci kalıtsal bağ dokusu hastalığıdır ve dünya çapında görülme sıklığı yaklaşık 5000’de 1 olarak tahmin edilmektedir.
Cinsiyet farkı yoktur ve tüm ırklarda görülür. Hastaların yaklaşık %75’i mutasyona uğramış geni ebeveynlerinden alırken, yaklaşık %25’i yeni (de novo) mutasyonlardan kaynaklanır. Otozomal dominant kalıtım nedeniyle, hastanın mutasyonu çocuğuna geçirme olasılığı %50’dir.
FBN1 geni, 15. kromozomun uzun kolunda (15q21.1) yer alır ve fibrillin-1 proteinini kodlar. Fibrillin-1, mikrofibrillerin ana bileşenidir ve zonüler lifler, aort, deri ve iskelet sistemi dahil olmak üzere tüm vücuttaki bağ dokusunda bulunur. Mutasyon, bağ dokusunun genelinde yapısal zayıflığa yol açar.
Hastalık ilk kez 1896’da Antoine Marfan tarafından Paris Tıp Derneği’nde rapor edilmiş olup, nadir hastalık olarak sınıflandırılmıştır.
Yaklaşık %25’i sporadik mutasyonlar nedeniyle ortaya çıktığı için aile öyküsü olmasa bile hastalık gelişebilir. Hastalık ortaya çıktığında çocuğa geçme olasılığı %50’dir. Düzenli genetik danışmanlık önerilir.
Marfan sendromu iskelet, kardiyovasküler ve oküler sistemleri etkileyen multisistemik bir hastalıktır. Gözle ilgili başlıca hasta şikayetleri şunlardır:
Sistemik belirtiler arasında uzun boy, örümcek parmaklar (araknodaktili), skolyoz, pektus ekskavatum, eklem hipermobilitesi, aort dilatasyonu ve diseksiyonu yer alır.
Göz anormallikleri Marfan sendromlu hastaların yaklaşık %80’inde görülür. En sık bulgu lens ektopisidir (ektopia lentis) ve Marfan sendromlu hastaların %50-80’inde saptanır.
Lens yer değiştirmesi
Yer değiştirme yönü: Yukarı ve dışa (üst-temporal) yer değiştirme en sık görülendir. Teorik olarak her yöne yer değiştirme mümkündür.
Zonül bulguları: Genellikle gerilirler ancak yırtılmazlar ve kalırlar. Yarık lamba muayenesinde iridodonesis (iris titremesi) ve fakodonesis (lens titremesi) görülür.
Küresel lens: Lens şekil anormalliği eşlik edebilir.
Miyoziste dikkat: Miyoziste yer değiştirme zor fark edilir; midriyazis sonrası tekrar kontrol edilir.
Diğer oküler bulgular
Yüksek miyopi ve astigmatizma: Aksiyel uzama nedeniyle aksiyel miyopi baskındır. Ghent kriterlerinde ≥3 D miyopi tanı skoruna dahildir.
Yetersiz midriyazis ve miyozis: Pupil dilatör kasının az gelişmesine bağlı.
Düz kornea: Kornea eğriliğinde azalma görülür.
Sklera incelmesi: Bağ dokusu kırılganlığına bağlı.
Retina dekolmanı: Aksiyel uzama, vitreus sıvılaşması ve periferik retina dejenerasyonu zemininde gelişir. Lens ektopisi varlığında %8-38 oranında retina dekolmanı eşlik eder1).
Lensin pupilla veya ön kamaraya tamamen çıkması pupil blok glokomuna (pupillary block glaucoma) neden olur. Ayrıca katarakt, Marfan sendromlu hastalarda sık görülmekle birlikte genel popülasyona göre insidansı daha yüksek değildir; başlangıç yaşının 10-20 yıl daha erken olması karakteristiktir1). 40 yaş altında katarakt gelişen vakalar da bildirilmiştir1).
Hafif subluksasyonda sübjektif semptomlar genellikle azdır. Yer değiştirme lens kenarının pupillayı geçecek kadar ilerlediğinde çift görme oluşur. Marfan sendromlu hastaların lens pozisyonunu kontrol için düzenli göz muayenesi yaptırması önemlidir.
Marfan sendromunun ana nedeni FBN1 gen mutasyonudur; fibrillin-1 disfonksiyonu bağ dokusunun tümünde zayıflamaya yol açar1). Fibrillin-1, zonüllerin (lensi destekleyen lifler) ana bileşenidir ve eksikliği lens ektopisi ve aksiyel uzamaya neden olur1).
Ayrıca, FBN1 mutasyonu TGF-β (dönüştürücü büyüme faktörü beta) sinyalinin aşırı aktivasyonuna neden olur ve hücre dışı matriksin anormal yeniden şekillenmesine yol açar. Bu TGF-β artışının aort duvarının zayıflamasına ve göz ekseninin anormal uzamasına katkıda bulunduğu düşünülmektedir 1).
Ayrıca, anormal hücre dışı matriks yeniden şekillenmesi aköz hümör dinamiğini bozarak göz içi basıncını ve glokom riskini artırır 1).
Marfan sendromu tanısı, «Revize Ghent Sınıflaması (Revised Ghent Nosology)» temel alınarak konur. Başlıca tanı kriterleri şunları içerir.
Lens ektopisi varlığında ve Marfan sendromu aile öyküsü pozitif veya aort çapı Z skoru ≥ 2 ise kesin tanı konur.
| Hastalık | Lens subluksasyon yönü | Başlıca ayırt edici özellikler |
|---|---|---|
| Marfan sendromu | Üst-temporal | FBN1 mutasyonu, aort hastalığı |
| Homosistinüri | Alt-nazal | Zihinsel engel, tromboz eğilimi |
| Weill-Marchesani sendromu | Ön (mikrosferofaki) | Brakidaktili, kısa boy |
FBN1 gen mutasyonu saptanmasa bile, klinik bulgular revize Ghent kriterlerini karşılıyorsa Marfan sendromu klinik olarak tanınabilir. Bununla birlikte, genetik test kesin tanı, aileye genetik danışmanlık ve ayırıcı tanı (B3GAT3 ilişkili hastalıklar gibi) için faydalıdır.
Lens Ektopisi Yönetimi: Hafif subluksasyonda görme korunuyorsa, gözlük veya kontakt lens ile refraktif düzeltme yapılarak takip edilir. Doğal pupilla altında afakik veya fakik bölgenin kullanılıp kullanılmadığı belirlenir ve optik koşullara uygun düzeltme yapılır.
Lens ekstraksiyonu endikasyonları şunlardır (Nemet kriterlerine göre):
Katarakt Cerrahisi: Katarakt cerrahisi, Marfan sendromunda ana cerrahi müdahaledir1). Zonüllerin kırılganlığı nedeniyle, normal katarakt cerrahisine göre daha zordur1). Femtosecond lazer destekli katarakt cerrahisi (femtosecond laser-assisted cataract surgery), yüksek hassasiyette ön kapsülotomi ve nükleus fragmantasyonu sağlar ve Marfan sendromlu hastalarda umut verici bir tedavi yaklaşımı olarak bildirilmiştir1). Zonül destek cihazları (kapsül germe halkası, skleral sütür fiksasyonu vb.) ile kombine cerrahiler de uygulanmaktadır1).
Glokom Yönetimi:
Retina Dekolmanı Yönetimi: Retina dekolmanı için skleral çökertme, vitrektomi ve silikon yağı tamponadını içeren kombine cerrahi tedavi uygulanır1). Diğer göze profilaktik lazer tedavisi düşünülebilir.
Pediatrik Hastaların Yönetimi: Ambliyopiyi önlemek için lens subluksasyonuna bağlı refraktif kusur ve anizometropi erken düzeltilmelidir. Duyarlı dönem içinde görme gelişimini destekleyen tedavi önceliklidir.
Lens subluksasyonu hafif ve zonüller korunmuşsa göz içi lens implantasyonu mümkündür, ancak zonüller ileri derecede zayıfsa sadece lens çıkarılması yapılabilir. Skleral fiksasyonlu göz içi lens gibi özel lens fiksasyon yöntemleri seçilebilir. Ameliyat öncesi detaylı muayene ve doktorla yeterli danışma gereklidir.
Fibrillin-1, elastik liflerin iskeletini oluşturan mikrofibrillerin ana yapısal proteinidir. Gözde fibrillin-1, zonüllerin bir bileşeni olarak lensi destekler 1).
FBN1 mutasyonu, aşağıdaki yollarla göz ve sistemik patolojiye yol açar:
Li ve ark. (2022) tarafından bildirilen B3GAT3 ilişkili hastalık vakasında, yenidoğan döneminden itibaren araknodaktili ve aort kökü dilatasyonu görülmüş ve Marfan sendromundan şüphelenilmiş, ancak tüm ekzom dizilemesinde FBN1 mutasyonu saptanmamış ve B3GAT3 mutasyonu tanımlanmıştır2). Marfan sendromuna klinik olarak benzeyen başka hastalıklar da bulunduğundan, kesin tanı için moleküler tanı önemlidir.
Marfan sendromunda mutasyonların konumu FBN1 geni içinde çeşitlilik gösterir ve mutasyonun yeri ile tipinin oküler ve sistemik semptomların şiddetiyle ilişkili olduğu düşünülmektedir. Neonatal Marfan sendromu, FBN1 geninin ekzon 24-32 (neonatal bölge) mutasyonlarıyla ilişkilidir ve özellikle ağır seyreder, 2 yaş altında mortalite oranı yüksektir2).
Marfan sendromunun temel patofizyolojisi olan TGF-β hiperaktivasyonunu hedef alan ilaç tedavisi araştırmaları ilerlemektedir. Hayvan modellerinde, losartanın (anjiyotensin II reseptör blokeri) TGF-β sinyalini baskıladığı ve aort dilatasyonunu azalttığı bildirilmiştir. İnsanlarda klinik çalışmalar da yapılmıştır, ancak mevcut standart tedavi beta blokördür.
Zonülleri zayıf olan Marfan sendromlu hastalarda femtosaniye lazer katarakt cerrahisinin uygulanması aktif olarak araştırılmaktadır1). Kapsül germe halkası ile kombinasyon halinde iyi görme sonuçları elde edilen birden fazla vaka bildirilmiştir1). Bununla birlikte, standart bir protokolün oluşturulması gelecekteki bir zorluktur.
FBN1 geninin temel düzeltilmesini hedefleyen gen tedavisine yönelik temel araştırmalar yapılmaktadır, ancak klinik uygulamaya ulaşmamıştır.
