Homosistinüri, metiyonin metabolizmasındaki sistatiyonin β-sentaz (CBS) enziminin doğuştan eksikliği sonucu homosistinin kanda birikmesi ve idrarla aşırı atılmasıyla karakterize bir hastalıktır. Otozomal resesif kalıtılır.
CBS geni 21. kromozomda (21q22.3) bulunur. Şu ana kadar 164 patojenik varyant tanımlanmıştır; en yaygın olanları p.Ile278Thr ve p.Gly307Ser’dir. Varyantların %67’si missense mutasyonlardır.
Dünya genelinde prevalans, tıbbi kayıtlara göre 100.000’de 0.82, yenidoğan taramasına göre 100.000’de 1.09 olarak tahmin edilmektedir. Japonya’da görülme sıklığı 1.000.000 doğumda 1’dir. İrlanda’da 64.900 doğumda 1 gibi yüksek bir sıklık bildirilmiştir2). Yenidoğan tarama programının hedefidir ve kanda yüksek metiyonin seviyesi ile tespit edilir.
Dört ana bulgu: lens dislokasyonu, zihinsel engellilik, iskelet anormallikleri (Marfan benzeri vücut yapısı) ve tromboembolidir1).
QMarfan sendromundan farkı nedir?
A
Her iki hastalık da iskelet anormallikleri ve lens dislokasyonu gösterir, ancak bazı farklılıklar vardır. Homosistinüride lens genellikle aşağı doğru yer değiştirirken, Marfan sendromunda yukarı ve yukarı-temporal yöndedir. Marfan sendromunda zihinsel engellilik görülmez ve genellikle osteoporoz yoktur. Kalıtım şekli de Marfan sendromunda otozomal dominanttır.
Göz semptomları olarak aşağıdakiler ana subjektif semptomlardır.
Görme azalması: Lens dislokasyonunun ilerlemesiyle miyopi ve astigmatizma artar. Tek gözde çift görme de oluşabilir.
Yüksek miyopi: İkinci en sık göz semptomudur. Hem aksiyel hem de lens kaynaklı olabilir. Doğumda tanı konup iyi kontrol edilen hastalarda emetropi veya hafif refraksiyon kusuru kalırken, kontrolsüz vakalarda -5D ve üzerinde progresif yüksek miyopi gelişir.
Akut göz ağrısı ve görme azalması: Lens öne çıkığına bağlı pupil blok glokomu atağı ile oluşabilir.
Sistemik subjektif semptomlar aşağıdaki gibidir:
İskelet anormallikleri: Uzun boy, uzun ekstremiteler, skolyoz, pektus ekskavatum gibi Marfan benzeri vücut yapısı.
Gelişme geriliği ve epilepsi: Santral sinir sistemi bozukluğu olarak psikiyatrik semptomlar görülebilir.
Tromboemboli: Tedavisiz vakalarda ergenlik sonrası koroner arter trombozu, pulmoner emboli, serebral tromboz/emboli gelişir.
Lens dislokasyonu: En karakteristik göz bulgusu. Hastaların yaklaşık %90’ında görülür ve 2/3’ü aşağı-içe (inferonazal) dislokasyondur. Bilateral ve simetriktir. Tedavisiz vakalarda 8 yaşına kadar ortaya çıkar. Marfan sendromunda dislokasyon yukarı-dışa iken, homosistinüride aşağı-içe dislokasyon ayırıcı tanıda önemli bir ipucudur.
İridodonezis ve fakodonezis: Zinn zonüllerinin zayıflığı nedeniyle göz hareketlerinde lensin titremesi.
Retina dekolmanı: Lens luksasyonu veya yüksek miyopiye sekonder gelişebilir.
Sistemik Bulgular
Marfan benzeri fenotip: Uzun boy, uzun ekstremiteler, araknodaktili, skolyoz, pektus ekskavatum. Hastaların yaklaşık %50’sinde iskelet sistemi etkilenir.
Osteoporoz: Tedavi edilmeyen hastaların %70’i 16 yaşına kadar vertebral osteoporoz geliştirir1).
Zihinsel engellilik: Gelişim geriliği, motor bozukluk ve epilepsi ile birlikte.
Tromboembolizm: Tedavi edilmezse, hastaların %27’si 15 yaşına kadar klinik olarak saptanabilir tromboembolik olay geliştirir.
Homosistinürinin özü CBS enzim eksikliğidir. CBS, homosisteini sistatiyonine dönüştüren transsülfürasyon yolunun enzimidir ve koenzim olarak B6 vitaminine ihtiyaç duyar. CBS eksikliği, kanda homosistein birikimine ve çoklu organ hasarına yol açar.
Homosistein birikimine bağlı başlıca patofizyoloji şöyledir:
Elastin çapraz bağlarının inhibisyonu: Bağ dokusunda zayıflık. İskelet anormallikleri ve lens luksasyonuna neden olur.
Fibrilinde değişiklik: Vasküler endotel disfonksiyonuna katkıda bulunur.
Sistein azalması: Lens zonülleri yüksek sistein içeriğine sahiptir ve azalma zayıflamaya yol açar.
Kalıtım paterni otozomal resesiftir; her iki ebeveyn taşıyıcıysa, çocukların %25’i hastalanır, %50’si asemptomatik taşıyıcı olur. Hastanın kardeşlerinin test edilmesi önerilir.
Edinsel hiperhomosisteinemi, B6, B9 (folat) ve B12 vitamin eksikliklerinin yanı sıra sigara, alkol, metotreksat, nitröz oksit, fenitoin, karbamazepin gibi ilaçlarla da ortaya çıkabilir.
QKalıtım şekli nedir? Kardeşlerin test edilmesi gerekli midir?
A
Otozomal resesif kalıtım gösterir. Her iki ebeveyn taşıyıcıysa, çocukların %25’i hasta, %50’si taşıyıcı olur. Hasta çocuğun kardeşleri semptomsuz olsa bile test önerilir.
Yenidoğan taraması en önemli tanı aracıdır. Kanda metiyonin yüksekliği ile tespit edilir. Ancak piridoksine duyarlı hafif formda yanlış negatif olabilir ve daha sonra göz veya sistemik semptomlarla başvurulabilir.
Metiyonin karaciğer hastalığı ve diğer metabolik bozukluklarda da yükselebileceğinden, tanıyı kesinleştirmek için idrarda aşırı homosistin atılımının doğrulanması gerekir.
Tedavinin temel amacı, homosistein düzeyini uygun aralıkta tutmak ve trombozu önlemektir. Homosistein konsantrasyonunun erişkinlerde 100 μmol/L’nin, çocuklarda ise 50 μmol/L’nin altında tutulmasıyla lens subluksasyonunun ilerlemesinin durması ve normal kemik büyümesinin yeniden başlaması beklenebilir.
Piridoksine yanıtsız hastalarda metiyonin kısıtlı diyet tedavinin temelini oluşturur. Bebeklerde, metiyoninsiz ve sistin eklenmiş özel mama ile doğal protein kullanılır ve açlık kan metiyonin düzeyi 1 mg/dL’nin altında olacak şekilde alım ayarlanır. Folik asit ve B12 vitamini takviyesi de yapılır. Diyet tedavisi yaşam boyu sürdürülmelidir; kötü kontrol tromboza neden olabilir.
E-HOD (Avrupa Homosistinüri Ağı) kılavuzu, piridoksine yanıtlı hastalarda plazma total homosistein düzeyini 50 μmol/L’nin altında, yanıtsız hastalarda ise 100 μmol/L’nin altında tutmayı hedefler 1).
Homosisteini metiyonine dönüştüren remetilasyonu hızlandıran bir metil donörüdür. Diğer yöntemlerle hedef değere ulaşılamadığında yardımcı tedavi olarak kullanılır 1).
Refraksiyon düzeltmesi: Lens yer değiştirmesi hafif ve düzeltilmiş görme keskinliği iyi ise gözlükle refraksiyon düzeltmesi ve takip yapılır.
Lens ekstraksiyonu: Yer değiştirmenin ilerlemesi veya görme bozukluğu durumunda endikedir. Zinn zonüllerinin instabilitesi nedeniyle sıklıkla vitrektomi eşlik eder. Ameliyat sonrası afakik kalınır, bu nedenle gözlük veya kontakt lens ile düzeltme gerekir. Kontakt lens kullanımı zorsa göz içi lens (iris fiksasyonlu, skleral fiksasyonlu veya ön kamara lensi) düşünülür.
Pupil blok glokomu: Sikloplejik ilaçlarla pupilla dilatasyonu ve göz içi basıncını düşüren ilaçlar kullanılır. Miyotikler (pupil küçültücüler) kontrendikedir çünkü siliyer kası kasıp zonülleri gevşeterek lensin öne hareketini kolaylaştırır. Tekrarlayan vakalarda cerrahi müdahale gerekir.
Tromboemboli riski yüksek olduğundan, cerrahi öncesi biyokimyasal kontrol optimize edilir ve elastik çorap, düşük molekül ağırlıklı heparin gibi önlemler alınır. Anestezide nitröz oksit (gülme gazı) kontrendikedir1). Ameliyat sonrası erken mobilizasyon ve yeterli hidrasyon önemlidir.
Homosistein, metiyoninin bir ara metabolitidir. Metabolizmasında üç yol rol oynar.
Transsülfürasyon yolu: CBS (kofaktör: B6 vitamini) ile geri dönüşümsüz olarak sistatiyonine dönüştürülür ve sonunda sisteine dönüşür. Bu hastalıkta bu yol bozulur.
Remetilasyon yolu (MTR): Metiyonin sentaz (kofaktör: B12 vitamini) 5-metil THF’den bir metil grubu alarak metiyonine geri dönüştürür.
Remetilasyon yolu (BHMT): Betain-homosistein metiltransferaz, betainden bir metil grubu alır.
CBS eksikliğine bağlı homosistein birikimi, aşağıdaki mekanizmalarla çoklu organ hasarına yol açar.
Elastinin sülfhidril gruplarının çapraz bağlanmasının inhibisyonu: Bağ dokusunda yapısal anormalliğe neden olur ve iskelet deformiteleri ile lens dislokasyonunun ana nedenidir.
S-adenosilhomosistein (SAH) birikimi: Metilasyon reaksiyonlarını inhibe eder.
Sistein ve sistatiyonin konsantrasyonlarında azalma: Antioksidan kapasitede azalmaya ve apoptozun artmasına yol açar. Lens zonülleri özellikle yüksek sistein içeriğine sahip olduğundan, sistein azalması onları zayıflatarak lens subluksasyonuna neden olur.
Fibrilinin bozulması: Vasküler endotel disfonksiyonuna ve tromboz oluşumunun artmasına katkıda bulunur.
İskelet deformiteleri ile ilgili olarak, dengesiz kemik büyümesi pubis-topuk uzunluğunun baş-pubis uzunluğunu aşmasına neden olur 1). Tedavi edilmeyen hastaların %70’inin 16 yaşına kadar spinal osteoporoz geliştirdiği bildirilmiştir 1), bu da vertebra çökmesine ve skolyoza yol açabilir. Osteoporoz ergenlikten sonra belirginleştiği için, ergenlikten itibaren DEXA taraması ile düzenli kemik yoğunluğu değerlendirmesi önerilir 1).
7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifler (Araştırma Aşaması Raporları)
Homosistinüri, tromboza yatkınlık oluşturan bir durumdur ve gebelik sırasında risk yönetimi bir zorluk teşkil etmektedir.
Hart ve ark. (2021), İrlanda’da piridoksine dirençli homosistinüri hastası 2 kadında 5 gebelik deneyimini bildirmiştir 2). E-HOD kılavuzu, gebeliğin üçüncü trimesterinden itibaren düşük molekül ağırlıklı heparin (DMAH) uygulanmasını önermektedir, ancak aynı merkez gebelik teyidinden itibaren DMAH başlatmıştır. Gebeliğin ilerleyen dönemlerinde metiyonin toleransında artış ve homosistein seviyelerinde düşüş eğilimi gözlenmiştir. Ancak bir vakada, doğum sonrası 6. haftada DMAH’nin kesilmesinin hemen ardından pulmoner emboli gelişmiş olup, bu durum doğum sonrası dönemde sıkı metabolik izlemenin ve DMAH süresinin kişiselleştirilmesinin önemini göstermiştir.
Ramakrishnan E, Muthu S, Balasubramaniam P, Chellamuthu G, Priyadharshini K. Holistic approach in the management of skeletal deformity in a case of homocystinuria. J Orthop Case Rep. 2021;11(4):1-5.
Hart C, McNulty J, Cotter M, Al Jasmi F, Crushell E, Monavari AA. The challenges of pregnancy management in pyridoxine nonresponsive homocystinuria: the Irish experience. JIMD Rep. 2021;61(1):34-41.
