L’homocystinurie est une maladie due à un déficit congénital en cystathionine bêta-synthase (CBS) dans la voie métabolique de la méthionine, entraînant une accumulation d’homocystéine dans le sang et une excrétion massive dans l’urine. La transmission est autosomique récessive.
Le gène CBS est situé sur le chromosome 21 (21q22.3). À ce jour, 164 mutations pathogènes ont été identifiées, les plus fréquentes étant p.Ile278Thr et p.Gly307Ser. 67 % des mutations sont des mutations faux-sens.
La prévalence mondiale est estimée à 0,82 pour 100 000 personnes sur la base des dossiers médicaux et à 1,09 pour 100 000 sur la base du dépistage néonatal. Au Japon, la fréquence est d’environ 1 pour 1 000 000 naissances. En Irlande, une fréquence élevée de 1 pour 64 900 naissances a été rapportée 2). Cette maladie fait l’objet d’un dépistage néonatal systématique, détecté par un taux élevé de méthionine dans le sang.
Les quatre principaux symptômes sont la luxation du cristallin, la déficience intellectuelle, les anomalies squelettiques (morphotype marfanoïde) et la thromboembolie 1).
QQuelle est la différence avec le syndrome de Marfan ?
A
Les deux maladies présentent des anomalies squelettiques et une luxation du cristallin, mais il existe plusieurs différences. Dans l’homocystinurie, le déplacement du cristallin est souvent vers le bas, tandis que dans le syndrome de Marfan, il est souvent vers le haut et en temporal supérieur. Le syndrome de Marfan ne s’accompagne pas de déficience intellectuelle ni d’ostéoporose. La transmission du syndrome de Marfan est autosomique dominante.
Les symptômes oculaires subjectifs sont les suivants :
Baisse de l’acuité visuelle : La progression de l’ectopie du cristallin entraîne une augmentation de la myopie et de l’astigmatisme. Une diplopie monoculaire peut également survenir.
Myopie forte : C’est le deuxième symptôme oculaire le plus fréquent. Elle peut être d’origine axiale et/ou cristallinienne. Les patients diagnostiqués à la naissance et bien contrôlés peuvent avoir une emmétropie ou des anomalies réfractives légères, mais les cas mal contrôlés développent une myopie forte progressive de -5 D ou plus.
Douleur oculaire aiguë et baisse de l’acuité visuelle : Peuvent survenir lors d’une crise de glaucome par bloc pupillaire due à une luxation antérieure du cristallin.
Les symptômes généraux subjectifs sont les suivants :
Anomalies squelettiques : Taille élevée, membres longs, scoliose, thorax en entonnoir, etc., évoquant un morphotype marfanoïde.
Retard de développement et épilepsie : Des symptômes psychiatriques peuvent apparaître en raison d’une atteinte du système nerveux central.
Thromboembolie : Sans traitement, des thromboses coronariennes, des embolies pulmonaires et des thromboses/embolies cérébrales surviennent après la puberté.
Signes cliniques (signes observés par le médecin lors de l’examen)
Ectopie du cristallin : Signe oculaire le plus caractéristique. Présent chez environ 90 % des patients, avec un déplacement dans les deux tiers des cas vers le bas et le dedans (inféro-nasal). Bilatéral et symétrique. Sans traitement, il apparaît vers l’âge de 8 ans. Alors que le syndrome de Marfan se caractérise par un déplacement supéro-temporal, le déplacement inféro-nasal de l’homocystinurie est un indice important pour le diagnostic différentiel.
Irridodonèse et phacodonèse : Le cristallin tremble lors des mouvements oculaires en raison de la fragilité des zonules de Zinn.
Glaucome : De type bloc pupillaire ou à angle ouvert.
Décollement de la rétine : peut survenir secondairement à une luxation du cristallin ou à une myopie forte.
Signes systémiques
Habitus marfanoïde : grande taille, membres longs, arachnodactylie, scoliose, thorax en entonnoir. Environ 50 % des patients présentent une atteinte squelettique.
Ostéoporose : 70 % des patients non traités développent une ostéoporose vertébrale avant l’âge de 16 ans1).
Déficience intellectuelle : associée à un retard de développement, des troubles moteurs et une épilepsie.
Thromboembolie : sans traitement, 27 % des patients présentent un événement thromboembolique cliniquement détectable avant l’âge de 15 ans.
L’homocystinurie est due à un déficit de l’enzyme CBS. La CBS convertit l’homocystéine en cystathionine dans la voie de transsulfuration et nécessite la vitamine B6 comme cofacteur. Le déficit en CBS entraîne une accumulation d’homocystéine dans le sang, provoquant des lésions multi-organiques.
Les principales pathologies dues à l’accumulation d’homocystéine sont les suivantes :
Inhibition de la réticulation de l’élastine : fragilisation du tissu conjonctif, responsable d’anomalies squelettiques et de luxation du cristallin.
Altération de la fibrilline : contribue au dysfonctionnement endothélial vasculaire.
Diminution de la cystéine : les zonules du cristallin sont riches en cystéine ; leur diminution les fragilise.
Augmentation du stress oxydatif : lésions endothéliales vasculaires, accélération de l’athérosclérose.
La transmission est autosomique récessive : si les deux parents sont porteurs, 25 % des enfants sont atteints et 50 % sont porteurs asymptomatiques. Le dépistage des frères et sœurs du patient est recommandé.
L’hyperhomocystéinémie acquise peut résulter d’une carence en vitamines B6, B9 (folate) ou B12, ainsi que du tabagisme, de la consommation d’alcool, ou de médicaments tels que le méthotrexate, le protoxyde d’azote, la phénytoïne et la carbamazépine.
QQuel est le mode de transmission ? Les frères et sœurs doivent-ils être testés ?
A
Il s’agit d’une transmission autosomique récessive. Si les deux parents sont porteurs, 25 % des enfants seront atteints et 50 % seront porteurs. Il est recommandé de tester les frères et sœurs d’un enfant atteint, même s’ils sont asymptomatiques.
Le dépistage néonatal systématique est le moyen de diagnostic le plus important. Il est détecté par un taux élevé de méthionine dans le sang. Cependant, les formes légères répondant à la pyridoxine peuvent donner des faux négatifs, et les patients peuvent consulter plus tard pour des symptômes oculaires ou généraux.
La méthionine peut également être élevée dans les maladies hépatiques ou d’autres troubles métaboliques, donc une confirmation du diagnostic nécessite la mise en évidence d’une excrétion massive d’homocystine dans les urines.
L’objectif principal du traitement est de maintenir le taux d’homocystéine dans une plage appropriée et de prévenir la thrombose. En maintenant la concentration d’homocystéine en dessous de 100 μmol/L chez l’adulte et de 50 μmol/L chez l’enfant, on peut espérer un arrêt de la progression de la subluxation du cristallin et une reprise de la croissance osseuse normale.
C’est le traitement de première intention 1). Environ la moitié des patients y répondent. C’est un cofacteur de la CBS, qui stimule l’activité enzymatique résiduelle.
Chez les patients non répondeurs à la pyridoxine, un régime pauvre en méthionine est la pierre angulaire du traitement. Pour les nourrissons, on utilise un lait spécial sans méthionine et enrichi en cystine, ainsi que des protéines naturelles, en ajustant l’apport pour maintenir la méthionine plasmatique à jeun en dessous de 1 mg/dL. Une supplémentation en acide folique et en vitamine B12 est également effectuée. Le régime doit être poursuivi à vie ; un mauvais contrôle peut entraîner une thrombose.
Les directives de l’E-HOD (Réseau européen de l’homocystinurie) recommandent un objectif d’homocystéine totale plasmatique inférieur à 50 μmol/L chez les patients répondeurs à la pyridoxine et inférieur à 100 μmol/L chez les non-répondeurs 1).
C’est un donneur de méthyle qui favorise la reméthylation de l’homocystéine en méthionine. Il est utilisé comme traitement adjuvant lorsque les autres moyens ne permettent pas d’atteindre la valeur cible 1).
Correction de la réfraction : Si la déviation du cristallin est légère et que l’acuité visuelle corrigée est bonne, on procède à une correction par lunettes et à une surveillance.
Extraction du cristallin : Elle est indiquée en cas de progression de la déviation ou de trouble visuel. En raison de l’instabilité de la zonule de Zinn, une vitrectomie est souvent associée. Après l’opération, l’œil devient aphake, nécessitant une correction par lunettes ou lentilles de contact. Si le port de lentilles de contact est difficile, on envisage un implant intraoculaire (iris-clip, scléro-fixé, ou chambre antérieure).
Glaucome par bloc pupillaire : On utilise des mydriatiques (cycloplégiques) et des hypotenseurs oculaires. Les myotiques sont contre-indiqués car ils contractent le muscle ciliaire, relâchent la zonule et favorisent le déplacement antérieur du cristallin. En cas de récidive, une intervention chirurgicale est nécessaire.
Cristallin sphérique : Une extraction intracapsulaire peut être nécessaire.
QQue faut-il surveiller lors d'une intervention chirurgicale ?
A
En raison du risque élevé de thromboembolie, optimiser le contrôle biochimique avant la chirurgie et prendre des mesures préventives telles que des bas de contention et de l’héparine de bas poids moléculaire. Le protoxyde d’azote (gaz hilarant) est contre-indiqué en anesthésie 1). Une mobilisation précoce et une hydratation suffisante sont importantes après l’opération.
6. Physiopathologie et mécanisme détaillé de la maladie
L’homocystéine est un métabolite intermédiaire de la méthionine. Trois voies sont impliquées dans son métabolisme.
Voie de transsulfuration : convertie de manière irréversible en cystathionine par la CBS (coenzyme : vitamine B6), puis finalement en cystéine. Cette voie est altérée dans cette maladie.
Voie de reméthylation (MTR) : la méthionine synthase (coenzyme : vitamine B12) reçoit un groupe méthyle du 5-méthyl-THF et le reconvertit en méthionine.
Voie de reméthylation (BHMT) : la bétaïne-homocystéine méthyltransférase reçoit un groupe méthyle de la bétaïne.
L’accumulation d’homocystéine due à un déficit en CBS entraîne des lésions multi-organiques par les mécanismes suivants.
Inhibition de la réticulation des groupes sulfhydryle de l’élastine : provoque des anomalies structurelles du tissu conjonctif, principale cause de déformations squelettiques et de luxation du cristallin.
Accumulation de S-adénosylhomocystéine (SAH) : inhibe les réactions de méthylation.
Diminution des concentrations de cystéine et de cystathionine : entraîne une réduction de la capacité antioxydante et une promotion de l’apoptose. Les fibres zonulaires du cristallin ayant une teneur particulièrement élevée en cystéine, leur diminution les fragilise et conduit à une luxation du cristallin.
Altération de la fibrilline : contribue au dysfonctionnement endothélial vasculaire et à la promotion de la thrombose.
En ce qui concerne les déformations squelettiques, une croissance osseuse déséquilibrée fait que la longueur pubis-talon dépasse la longueur vertex-pubis 1). On estime que 70 % des patients non traités développent une ostéoporose vertébrale avant l’âge de 16 ans 1), pouvant entraîner un tassement vertébral et une scoliose. Comme l’ostéoporose se manifeste après la puberté, une évaluation régulière de la densité osseuse par DEXA à partir de la puberté est recommandée 1).
7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports en phase de recherche)
L’homocystinurie est un état prothrombotique, et la gestion des risques pendant la grossesse reste un défi.
Hart et al. (2021) ont rapporté l’expérience de 2 femmes atteintes d’homocystinurie pyridoxine-résistante en Irlande, avec 5 grossesses 2). Les directives E-HOD recommandent l’administration d’héparine de bas poids moléculaire (HBPM) à partir du troisième trimestre de grossesse, mais dans cet établissement, l’HBPM a été débutée dès la confirmation de la grossesse. Une tendance à l’augmentation de la tolérance à la méthionine et à la diminution du taux d’homocystéine a été observée en fin de grossesse. Cependant, dans un cas, une embolie pulmonaire est survenue immédiatement après l’arrêt de l’HBPM à 6 semaines du post-partum, soulignant l’importance d’une surveillance métabolique stricte en période post-partum et d’une individualisation de la durée du traitement par HBPM.
Ramakrishnan E, Muthu S, Balasubramaniam P, Chellamuthu G, Priyadharshini K. Holistic approach in the management of skeletal deformity in a case of homocystinuria. J Orthop Case Rep. 2021;11(4):1-5.
Hart C, McNulty J, Cotter M, Al Jasmi F, Crushell E, Monavari AA. The challenges of pregnancy management in pyridoxine nonresponsive homocystinuria: the Irish experience. JIMD Rep. 2021;61(1):34-41.
