Гомоцистинурия — это заболевание, вызванное врожденным дефицитом цистатионин-β-синтазы (CBS) в метаболическом пути метионина, что приводит к накоплению гомоцистеина в крови и его массивному выделению с мочой. Наследование происходит по аутосомно-рецессивному типу.
Ген CBS расположен на хромосоме 21 (21q22.3). В настоящее время идентифицировано 164 патогенных мутации, наиболее частыми из которых являются p.Ile278Thr и p.Gly307Ser. 67% мутаций являются миссенс-мутациями.
Мировая распространенность оценивается в 0,82 на 100 000 человек на основе медицинских записей и 1,09 на 100 000 на основе неонатального скрининга. В Японии частота составляет около 1 на 1 000 000 рождений. В Ирландии сообщается о высокой частоте 1 на 64 900 рождений 2). Это заболевание входит в программу неонатального скрининга и выявляется по повышенному уровню метионина в крови.
Четырьмя основными симптомами являются вывих хрусталика, умственная отсталость, скелетные аномалии (марфаноидный тип телосложения) и тромбоэмболия 1).
QЧем отличается от синдрома Марфана?
A
Оба заболевания имеют скелетные аномалии и вывих хрусталика, но есть несколько отличий. При гомоцистинурии смещение хрусталика чаще всего происходит книзу, тогда как при синдроме Марфана — кверху и вверх-височную сторону. Синдром Марфана не сопровождается умственной отсталостью или остеопорозом. Наследование синдрома Марфана аутосомно-доминантное.
Снижение остроты зрения: По мере прогрессирования эктопии хрусталика усиливаются миопия и астигматизм. Иногда возникает монокулярная диплопия.
Высокая миопия: Второй по частоте глазной симптом. Может быть как аксиальной, так и хрусталиковой природы. У пациентов, диагностированных при рождении и хорошо контролируемых, может сохраняться эмметропия или легкие аномалии рефракции, но в плохо контролируемых случаях развивается прогрессирующая высокая миопия -5 D и более.
Острая боль в глазу и снижение зрения: Может возникнуть при приступе зрачково-блокирующей глаукомы вследствие переднего вывиха хрусталика.
Системные субъективные симптомы:
Скелетные аномалии: Высокий рост, длинные конечности, сколиоз, воронкообразная грудная клетка и др., что представляет собой марфаноидный фенотип.
Задержка развития и эпилепсия: Как проявление поражения центральной нервной системы могут наблюдаться психические симптомы.
Тромбоэмболия: Без лечения после полового созревания возникают коронарный тромбоз, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз/эмболия сосудов головного мозга.
Клинические признаки (признаки, выявляемые врачом при осмотре)
Эктопия хрусталика: Наиболее характерный глазной признак. Встречается примерно у 90% пациентов, в двух третях случаев смещение происходит книзу и кнутри (нижне-носовое). Двустороннее и симметричное. Без лечения проявляется примерно к 8 годам. В то время как при синдроме Марфана наблюдается верхне-височное смещение, нижне-носовое смещение при гомоцистинурии является важным ключом к дифференциальной диагностике.
Иридодонез и факодонез: Вследствие слабости цинновых связок хрусталик колеблется при движениях глаза.
Катаракта: Часто встречается задняя субкапсулярная катаракта.
Глаукома: Зрачково-блокирующего типа или открытоугольная.
Отслойка сетчатки: может возникнуть вследствие вывиха хрусталика или высокой миопии.
Системные проявления
Марфаноподобное телосложение: высокий рост, длинные конечности, арахнодактилия, сколиоз, воронкообразная грудная клетка. Примерно у 50% пациентов поражается скелетная система.
Остеопороз: у 70% нелеченых пациентов к 16 годам развивается остеопороз позвоночника1).
Умственная отсталость: сопровождается задержкой развития, двигательными нарушениями и эпилепсией.
Тромбоэмболия: без лечения у 27% пациентов к 15 годам развивается клинически выявляемое тромбоэмболическое событие.
Гомоцистинурия обусловлена дефицитом фермента CBS. CBS превращает гомоцистеин в цистатионин в пути транссульфурирования и требует витамин B6 в качестве кофермента. Дефицит CBS приводит к накоплению гомоцистеина в крови, вызывая поражение многих органов.
Основные патологические состояния, вызванные накоплением гомоцистеина, включают:
Ингибирование сшивки эластина: ослабление соединительной ткани. Причина скелетных аномалий и вывиха хрусталика.
Изменение фибриллина: способствует дисфункции сосудистого эндотелия.
Снижение уровня цистеина: цинновые связки хрусталика богаты цистеином; его снижение ослабляет их.
Наследование аутосомно-рецессивное: если оба родителя являются носителями, 25% детей заболевают, а 50% являются бессимптомными носителями. Рекомендуется обследование братьев и сестер пациента.
Приобретенная гипергомоцистеинемия может возникать из-за дефицита витаминов B6, B9 (фолата) или B12, а также вследствие курения, употребления алкоголя и приема таких лекарств, как метотрексат, закись азота, фенитоин и карбамазепин.
QКаков тип наследования? Нужно ли обследовать братьев и сестёр?
A
Это аутосомно-рецессивное наследование. Если оба родителя являются носителями, 25% детей будут больны, а 50% будут носителями. Братьям и сёстрам больного ребёнка рекомендуется пройти обследование, даже если у них нет симптомов.
Массовый неонатальный скрининг является наиболее важным диагностическим методом. Заболевание выявляется по повышенному уровню метионина в крови. Однако при лёгких формах, чувствительных к пиридоксину, возможны ложноотрицательные результаты, и пациенты могут обратиться позже с глазными или системными симптомами.
Метионин может быть повышен также при заболеваниях печени или других нарушениях обмена веществ, поэтому для подтверждения диагноза необходимо обнаружение массивной экскреции гомоцистина с мочой.
Основная цель лечения — поддерживать уровень гомоцистеина в соответствующем диапазоне и предотвращать тромбоз. Поддержание концентрации гомоцистеина ниже 100 мкмоль/л у взрослых и 50 мкмоль/л у детей позволяет ожидать остановки прогрессирования подвывиха хрусталика и возобновления нормального роста костей.
Это препарат первой линии 1). Примерно половина пациентов отвечает на него. Он является коферментом CBS и стимулирует остаточную ферментативную активность.
У пациентов, не отвечающих на пиридоксин, диета с ограничением метионина является основой лечения. Для младенцев используются специальные смеси без метионина, обогащенные цистином, и натуральный белок, при этом потребление корректируется для поддержания уровня метионина в крови натощак ниже 1 мг/дл. Также проводится добавление фолиевой кислоты и витамина B12. Диета должна соблюдаться пожизненно; плохой контроль может привести к тромбозу.
Рекомендации E-HOD (Европейской сети по гомоцистинурии) устанавливают целевой уровень общего гомоцистеина в плазме ниже 50 мкмоль/л для пациентов, отвечающих на пиридоксин, и ниже 100 мкмоль/л для не отвечающих 1).
Это донор метильных групп, который способствует реметилированию гомоцистеина в метионин. Он используется в качестве вспомогательной терапии, когда другие средства не позволяют достичь целевого значения 1).
Коррекция рефракции : При легком смещении хрусталика и хорошей корригированной остроте зрения проводится коррекция очками и наблюдение.
Экстракция хрусталика : Показана при прогрессировании смещения или нарушении зрения. Из-за нестабильности цинновой связки часто сочетается с витрэктомией. После операции глаз становится афакичным, что требует коррекции очками или контактными линзами. При невозможности ношения контактных линз рассматривается имплантация интраокулярной линзы (ирис-клипс, склеральная фиксация или переднекамерная линза).
Зрачковая блокада (глаукома) : Используются циклоплегики (мидриатики) и гипотензивные препараты. Миотики противопоказаны, так как они сокращают цилиарную мышцу, расслабляют циннову связку и способствуют смещению хрусталика кпереди. При рецидивах требуется хирургическое вмешательство.
Сферический хрусталик : Может потребоваться интракапсулярная экстракция.
QНа что следует обратить внимание при проведении операции?
A
Из-за высокого риска тромбоэмболии необходимо оптимизировать биохимический контроль перед операцией и принять профилактические меры, такие как компрессионные чулки и низкомолекулярный гепарин. Закись азота (веселящий газ) противопоказана при анестезии 1). После операции важны ранняя активизация и достаточная гидратация.
Гомоцистеин является промежуточным продуктом метаболизма метионина. В его метаболизме участвуют три пути.
Путь транссульфурирования: необратимо превращается в цистатионин под действием CBS (кофермент: витамин B6) и в конечном итоге в цистеин. При данном заболевании этот путь нарушен.
Путь реметилирования (MTR): метионинсинтаза (кофермент: витамин B12) получает метильную группу от 5-метил-ТГФ и превращает его обратно в метионин.
Путь реметилирования (BHMT): бетаин-гомоцистеинметилтрансфераза получает метильную группу от бетаина.
Накопление гомоцистеина вследствие дефицита CBS приводит к полиорганному поражению по следующим механизмам.
Ингибирование сшивки сульфгидрильных групп эластина: вызывает структурные аномалии соединительной ткани, что является основной причиной скелетных деформаций и вывиха хрусталика.
Накопление S-аденозилгомоцистеина (SAH) : ингибирует реакции метилирования.
Снижение концентраций цистеина и цистатионина : приводит к снижению антиоксидантной способности и усилению апоптоза. Волокна цинновой связки хрусталика имеют особенно высокое содержание цистеина, поэтому снижение цистеина делает их хрупкими и приводит к вывиху хрусталика.
Изменение фибриллина : способствует эндотелиальной дисфункции сосудов и усилению тромбообразования.
Что касается деформаций скелета, несбалансированный рост костей приводит к тому, что длина от лобка до пятки превышает длину от темени до лобка 1). Считается, что у 70% нелеченых пациентов развивается остеопороз позвоночника к 16 годам 1), что может привести к компрессионным переломам позвонков и сколиозу. Поскольку остеопороз становится явным после полового созревания, рекомендуется регулярная оценка минеральной плотности костей с помощью DEXA-сканирования, начиная с пубертатного периода 1).
7. Новейшие исследования и перспективы на будущее (отчеты на стадии исследований)
Гомоцистинурия является тромбофилическим состоянием, и управление рисками во время беременности остается проблемой.
Hart и соавт. (2021) сообщили об опыте ведения 2 женщин с пиридоксин-резистентной гомоцистинурией в Ирландии, имевших 5 беременностей 2). Рекомендации E-HOD предлагают назначение низкомолекулярного гепарина (НМГ) с третьего триместра беременности, однако в данном учреждении НМГ начинали с момента подтверждения беременности. В конце беременности наблюдалась тенденция к увеличению толерантности к метионину и снижению уровня гомоцистеина. Однако в одном случае тромбоэмболия легочной артерии развилась сразу после отмены НМГ на 6-й неделе послеродового периода, что подчеркивает важность строгого метаболического мониторинга в послеродовом периоде и индивидуализации продолжительности терапии НМГ.
Ramakrishnan E, Muthu S, Balasubramaniam P, Chellamuthu G, Priyadharshini K. Holistic approach in the management of skeletal deformity in a case of homocystinuria. J Orthop Case Rep. 2021;11(4):1-5.
Hart C, McNulty J, Cotter M, Al Jasmi F, Crushell E, Monavari AA. The challenges of pregnancy management in pyridoxine nonresponsive homocystinuria: the Irish experience. JIMD Rep. 2021;61(1):34-41.
