Синдром Марфана — это аутосомно-доминантное наследственное заболевание соединительной ткани, вызванное мутацией гена FBN1. Это второе по распространенности наследственное заболевание соединительной ткани после несовершенного остеогенеза, с предполагаемой мировой частотой около 1 на 5000 человек.
Нет различий по полу, и заболевание встречается во всех этнических группах. Около 75% пациентов наследуют мутированный ген от родителя, тогда как около 25% обусловлены спорадическими мутациями (de novo). Из-за аутосомно-доминантного наследования вероятность передачи мутации ребенку составляет 50%.
Ген FBN1 расположен на хромосоме 15 (15q21.1) и кодирует белок фибриллин-1. Фибриллин-1 является основным компонентом микрофибрилл, которые распределены в цинновых связках, аорте, коже, скелетной системе и других соединительных тканях по всему телу. Мутация приводит к структурной слабости всей соединительной ткани.
Заболевание было впервые официально описано Антуаном Марфаном в Парижском медицинском обществе в 1896 году и отнесено к категории редких заболеваний.
Примерно 25% случаев вызваны спорадическими мутациями, поэтому заболевание может возникнуть и без семейного анамнеза. Если человек болен, риск передачи заболевания его ребенку составляет 50%. Рекомендуется регулярное генетическое консультирование.
Синдром Марфана — это мультисистемное заболевание, поражающее скелет, сердечно-сосудистую систему и глаза. Основные субъективные симптомы в офтальмологии включают:
Системные симптомы включают высокий рост, арахнодактилию (паукообразные пальцы), сколиоз, воронкообразную грудную клетку, гипермобильность суставов, расширение и расслоение аорты.
Глазные аномалии возникают примерно у 80% пациентов с синдромом Марфана. Наиболее частой находкой является эктопия хрусталика (ectopia lentis), которая встречается у 50–80% пациентов.
Смещение хрусталика
Направление смещения: смещение вверх и наружу (верхне-височное) является наиболее частым. Теоретически смещение может происходить в любом направлении.
Состояние цинновой связки: часто растянута, но не разорвана. При биомикроскопии выявляются иридодонез и факодонез.
Сферофакия: может сопровождаться аномалией формы хрусталика.
Внимание при миозе: при суженном зрачке смещение трудно заметить; повторно проверить после расширения зрачка.
Другие глазные признаки
Высокая миопия и астигматизм: преимущественно осевая миопия вследствие удлинения переднезадней оси. Согласно Гентским критериям, миопия ≥3 D включена в диагностическую шкалу.
Плохое расширение зрачка и узкий зрачок: из-за недоразвития мышцы, расширяющей зрачок.
Плоская роговица: снижение кривизны роговицы.
Истончение склеры: вследствие слабости соединительной ткани.
Отслойка сетчатки: на фоне удлинения оси, разжижения стекловидного тела и периферической дегенерации сетчатки. При эктопии хрусталика отслойка сетчатки возникает в 8–38% случаев1).
При полном вывихе хрусталика в зрачок или переднюю камеру может развиться зрачковая блокада с глаукомой. Катаракта часто встречается у пациентов с синдромом Марфана, но её частота не выше, чем в общей популяции; характерно более раннее развитие (на 10–20 лет)1). Сообщается о случаях катаракты в возрасте до 40 лет1).
При лёгком подвывихе субъективные симптомы часто отсутствуют. Когда смещение достигает степени, при которой край хрусталика перекрывает зрачок, возникает двоение. Пациентам с синдромом Марфана важно регулярно проходить офтальмологическое обследование для контроля положения хрусталика.
Основной причиной синдрома Марфана является мутация гена FBN1, приводящая к дисфункции фибриллина-1 и ослаблению всей соединительной ткани1). Фибриллин-1 — основной компонент цинновой связки (волокон, поддерживающих хрусталик); его дефицит приводит к эктопии хрусталика и удлинению оси глаза1).
Кроме того, мутации FBN1 вызывают гиперактивацию сигнального пути TGF-β (трансформирующий фактор роста β), что приводит к аномальному ремоделированию внеклеточного матрикса. Считается, что это повышение TGF-β способствует ослаблению стенки аорты и аномальному удлинению глазной оси1).
Кроме того, аномальное ремоделирование внеклеточного матрикса нарушает динамику водянистой влаги, повышая внутриглазное давление и риск глаукомы1).
Диагноз синдрома Марфана основывается на пересмотренных Гентских критериях (Revised Ghent Nosology). Основные диагностические критерии включают:
При наличии эктопии хрусталика и положительного семейного анамнеза синдрома Марфана или Z-показателя диаметра аорты ≥ 2 устанавливается окончательный диагноз.
| Заболевание | Направление смещения хрусталика | Основные дифференциальные признаки |
|---|---|---|
| Синдром Марфана | Верхне-височный | Мутация FBN1, патология аорты |
| Гомоцистинурия | Нижне-носовой | Умственная отсталость, склонность к тромбозам |
| Синдром Вейля-Маркезани | Передний (микросферофакия) | Брахидактилия, низкий рост |
Даже если мутация гена FBN1 не подтверждена, клинический диагноз синдрома Марфана может быть поставлен при соответствии клинических данных пересмотренным Гентским критериям. Однако генетическое тестирование полезно для окончательного диагноза, генетического консультирования семьи и дифференциальной диагностики (например, заболеваний, связанных с B3GAT3).
Ведение эктопии хрусталика: При легком подвывихе с сохранением зрения проводится наблюдение с коррекцией рефракции очками или контактными линзами. Проверяется, используется ли факичная или афакичная область при естественном зрачке, и проводится коррекция в соответствии с оптическими условиями.
Показания к экстракции хрусталика следующие (критерии Немета):
Операция по удалению катаракты: Операция по удалению катаракты является основным хирургическим вмешательством при синдроме Марфана 1). Из-за слабости цинновых связок она сложнее, чем стандартная операция по удалению катаракты 1). Фемтосекундная лазерная ассистированная хирургия катаракты (femtosecond laser-assisted cataract surgery) позволяет выполнить высокоточный передний капсулорексис и фрагментацию ядра и описана как перспективный подход к лечению пациентов с синдромом Марфана 1). Также проводятся операции в сочетании с устройствами поддержки цинновых связок (капсульное натяжное кольцо, фиксация склеральным швом и т.д.) 1).
Ведение глаукомы:
Ведение отслойки сетчатки: При отслойке сетчатки проводится хирургическое лечение с использованием склерального пломбирования, витрэктомии и тампонады силиконовым маслом 1). Может рассматриваться профилактическое лазерное лечение парного глаза.
Ведение детей: Для профилактики амблиопии аномалии рефракции и анизометропия, вызванные подвывихом хрусталика, корригируются на ранней стадии. Приоритет отдается лечению, способствующему развитию зрения в сенситивный период.
При легком смещении хрусталика и сохранности цинновых связок возможна имплантация ИОЛ. При выраженной слабости связок может быть выполнено только удаление хрусталика. Иногда выбираются специальные методы фиксации ИОЛ, такие как склеральная фиксация. Перед операцией необходимо детальное обследование и консультация с врачом.
Фибриллин-1 является основным структурным белком микрофибрилл, образующих каркас эластических волокон. В глазу фибриллин-1 входит в состав цинновых связок, поддерживающих хрусталик 1).
Мутации гена FBN1 приводят к глазным и системным заболеваниям по следующим путям:
В случае заболевания, связанного с B3GAT3, описанного Li и соавт. (2022), у пациента с неонатального периода наблюдались арахнодактилия и дилатация корня аорты, что позволяло заподозрить синдром Марфана, но полное экзомное секвенирование не выявило мутации FBN1, а была идентифицирована мутация B3GAT32). Поскольку существуют и другие заболевания, клинически сходные с синдромом Марфана, молекулярная диагностика важна для окончательного диагноза.
Положения мутаций при синдроме Марфана разнообразны в гене FBN1, и считается, что локализация и тип мутации влияют на тяжесть глазных и системных симптомов. Неонатальный синдром Марфана связан с мутациями в экзонах 24–32 (неонатальная область) гена FBN1, имеет особенно тяжелое течение и высокую смертность в возрасте до 2 лет2).
Активно изучается медикаментозная терапия, нацеленная на гиперактивацию TGF-β, основной патогенетический механизм синдрома Марфана. На животных моделях было показано, что лозартан (антагонист рецепторов ангиотензина II) подавляет сигнализацию TGF-β и уменьшает дилатацию аорты. Также проводятся клинические испытания на людях, однако в настоящее время стандартным лечением являются бета-блокаторы.
Активно изучается применение фемтосекундной лазерной хирургии катаракты у пациентов с синдромом Марфана со слабостью цинновых связок1). В сочетании с капсульным натяжным кольцом в нескольких случаях были получены хорошие зрительные результаты1). Однако стандартизация протокола остается задачей на будущее.
Проводятся фундаментальные исследования генной терапии, направленной на коррекцию гена FBN1, но до клинического применения еще далеко.
