سندرم مارفان یک بیماری ارثی بافت همبند با الگوی اتوزومال غالب است که توسط جهش در ژن FBN1 ایجاد میشود. این بیماری دومین بیماری شایع ارثی بافت همبند پس از استئوژنز ایمپرفکتا است و شیوع جهانی آن حدود ۱ در ۵۰۰۰ نفر تخمین زده میشود.
این بیماری در هر دو جنس و در همه نژادها رخ میدهد. حدود ۷۵٪ از بیماران ژن جهشیافته را از والدین خود به ارث میبرند، در حالی که حدود ۲۵٪ موارد ناشی از جهشهای جدید (de novo) هستند. به دلیل وراثت اتوزومال غالب، احتمال انتقال جهش به هر فرزند ۵۰٪ است.
ژن FBN1 در بازوی بلند کروموزوم ۱۵ (۱۵q21.1) قرار دارد و پروتئین فیبریلین-۱ را کد میکند. فیبریلین-۱ جزء اصلی ریزالیاف (میکروفیبریلها) است و در بافت همبند سراسر بدن از جمله الیاف زینوله، آئورت، پوست و اسکلت توزیع میشود. جهش منجر به ضعف ساختاری در سراسر بافت همبند میشود.
این بیماری اولین بار در سال ۱۸۹۶ توسط آنتوان مارفان در انجمن پزشکی پاریس گزارش شد و به عنوان یک بیماری نادر تحت پوشش بیمه قرار دارد.
حدود ۲۵٪ موارد به دلیل جهشهای پراکنده (اسپورادیک) رخ میدهد، بنابراین حتی بدون سابقه خانوادگی نیز امکان ابتلا وجود دارد. در صورت ابتلا، احتمال انتقال ژن به فرزند ۵۰٪ است. مشاوره ژنتیک منظم توصیه میشود.
سندرم مارفان یک بیماری چندسیستمی است که بر سیستم اسکلتی، قلبی-عروقی و چشمی تأثیر میگذارد. علائم اصلی چشمی که بیماران گزارش میکنند عبارتند از:
علائم سیستمیک شامل قد بلند، انگشتان عنکبوتی (آراکنوداکتیلی)، انحنای ستون فقرات (اسکولیوز)، قفسه سینه قیفی شکل (پکتوس اکاواتوم)، شلی مفاصل، و اتساع یا تشریح آئورت است.
ناهنجاریهای چشمی در حدود ۸۰٪ از بیماران مبتلا به سندرم مارفان رخ میدهد. شایعترین یافته، جابهجایی عدسی (اکتوپی عدسی) است که در ۵۰ تا ۸۰٪ از بیماران دیده میشود.
جابهجایی عدسی
جهت جابهجایی: جابهجایی به سمت بالا و خارج (فوقانی-گیجگاهی) شایعترین است. از نظر تئوری، جابهجایی در هر جهتی ممکن است رخ دهد.
یافتههای زونولار: اغلب کشیده میشوند اما پاره نمیشوند و باقی میمانند. در معاینه با لامپ شکافی، iridodonesis (لرزش عنبیه) و phacodonesis (لرزش عدسی) مشاهده میشود.
عدسی کروی: ممکن است با ناهنجاری شکل عدسی همراه باشد.
توجه در هنگام میوز: در میوز، جابجایی به سختی قابل تشخیص است؛ پس از گشاد شدن مردمک مجدداً بررسی شود.
سایر یافتههای چشمی
نزدیکبینی و آستیگمات بالا: عمدتاً نزدیکبینی محوری به دلیل افزایش طول محوری چشم. در معیار گنت، نزدیکبینی ≥3 دیوپتر در نمره تشخیصی لحاظ میشود.
گشاد نشدن خوب مردمک و میوز: به دلیل عدم رشد کافی عضله گشادکننده مردمک.
قرنیه مسطح: کاهش انحنای قرنیه مشاهده میشود.
نازک شدن صلبیه: به دلیل ضعف بافت همبند.
جداشدگی شبکیه: بر اساس افزایش طول محوری، مایع شدن زجاجیه و دژنراسیون محیطی شبکیه. در صورت جابجایی عدسی، 8 تا 38٪ موارد با جداشدگی شبکیه همراه است1).
اگر عدسی به طور کامل در مردمک یا اتاق قدامی دررفته باشد، باعث گلوکوم بلوک مردمکی (pupillary block glaucoma) میشود. همچنین آب مروارید در بیماران سندرم مارفان شایع است، اما میزان بروز آن نسبت به جمعیت عمومی بیشتر نیست؛ ویژگی آن شروع 10 تا 20 سال زودتر است1). مواردی از آب مروارید قبل از 40 سالگی نیز گزارش شده است1).
در سابلوکساسیون خفیف، علائم ذهنی اغلب اندک است. هنگامی که جابجایی به حدی برسد که لبه عدسی از مردمک عبور کند، دوبینی ایجاد میشود. برای بیماران سندرم مارفان، معاینات منظم چشمی برای بررسی موقعیت عدسی ضروری است.
علت اصلی سندرم مارفان جهش در ژن FBN1 است که منجر به ناکارآمدی فیبریلین-1 و تضعیف بافت همبند میشود1). فیبریلین-1 جزء اصلی زونولها (الیاف نگهدارنده عدسی) است و کمبود آن باعث جابجایی عدسی و افزایش طول محوری چشم میشود1).
همچنین، جهش FBN1 باعث بیشفعالی سیگنال TGF-β (فاکتور رشد تبدیلکننده بتا) میشود و منجر به بازسازی غیرطبیعی ماتریکس خارج سلولی میگردد. تصور میشود که این افزایش TGF-β در ضعیف شدن دیواره آئورت و طویل شدن غیرطبیعی محور چشم نقش دارد 1).
علاوه بر این، بازسازی غیرطبیعی ماتریکس خارج سلولی دینامیک زلالیه را مختل کرده و خطر افزایش فشار داخل چشم و گلوکوم را افزایش میدهد 1).
تشخیص سندرم مارفان بر اساس «معیارهای تجدیدنظر شده گنت (Revised Ghent Nosology)» انجام میشود. معیارهای اصلی تشخیصی شامل موارد زیر است.
در صورت وجود جابهجایی عدسی و سابقه خانوادگی مثبت سندرم مارفان یا Z-score قطر آئورت ≥ 2، تشخیص قطعی است.
| بیماری | جهت جابهجایی عدسی | نکات اصلی افتراقی |
|---|---|---|
| سندرم مارفان | سمت فوقانی-گیجگاهی | جهش FBN1، بیماری آئورت |
| هموسیستینوری | سمت تحتانی-داخلی | ناتوانی ذهنی، تمایل به ترومبوز |
| سندرم ویل-مارکزانی | قدامی (عدسی کروی کوچک) | براکیداکتیلی، کوتاهی قد |
حتی اگر جهش در ژن FBN1 تأیید نشود، در صورت برآورده شدن معیارهای بالینی گنت اصلاحشده، میتوان سندرم مارفان را از نظر بالینی تشخیص داد. با این حال، آزمایش ژنتیک برای تشخیص قطعی، مشاوره ژنتیک برای خانواده و تشخیص افتراقی (مانند بیماریهای مرتبط با B3GAT3) مفید است.
مدیریت جابجایی عدسی: در موارد سابلوکساسیون خفیف که بینایی حفظ شده است، با اصلاح عیوب انکساری با عینک یا لنز تماسی تحت نظر قرار میگیرد. باید مشخص شود که از ناحیه دارای عدسی یا بدون عدسی در مردمک طبیعی استفاده میشود و اصلاح متناسب با شرایط نوری انجام شود.
اندیکاسیونهای خارج کردن عدسی به شرح زیر است (بر اساس معیارهای Nemet):
جراحی آب مروارید: جراحی آب مروارید مداخله جراحی اصلی برای سندرم مارفان است1). به دلیل ضعف زونولهای Zinn، این جراحی در مقایسه با جراحی معمول آب مروارید دشوارتر است1). جراحی آب مروارید به کمک لیزر فمتوثانیه (femtosecond laser-assisted cataract surgery) امکان کپسولوتومی قدامی و خرد کردن هسته با دقت بالا را فراهم میکند و به عنوان یک رویکرد درمانی امیدوارکننده در بیماران مبتلا به سندرم مارفان گزارش شده است1). جراحیهای ترکیبی با وسایل حمایت از زونول (مانند حلقه کششی کپسول، تثبیت اسکلرال بخیه و غیره) نیز انجام میشود1).
مدیریت گلوکوم:
مدیریت جداشدگی شبکیه: برای جداشدگی شبکیه، درمان جراحی ترکیبی شامل بست اسکلرال، ویترکتومی و تزریق روغن سیلیکون انجام میشود1). ممکن است درمان لیزری پیشگیرانه برای چشم مقابل در نظر گرفته شود.
مدیریت بیماران کودکان: برای پیشگیری از تنبلی چشم، ناهنجاریهای انکساری و آنیزومتروپی ناشی از سابلوکساسیون عدسی باید زود اصلاح شوند. درمان با هدف تقویت رشد بینایی در دوره حساس اولویت دارد.
اگر جابهجایی عدسی خفیف و زونولها حفظ شده باشند، کاشت لنز داخل چشمی امکانپذیر است، اما در موارد ضعف شدید زونولها، ممکن است فقط برداشتن عدسی انجام شود. روشهای خاصی مانند فیکساسیون اسکلرال لنز داخل چشمی ممکن است انتخاب شوند. معاینات دقیق قبل از عمل و مشورت کامل با پزشک ضروری است.
فیبریلین-1 پروتئین اصلی سازنده ریزفیبریلها است که اسکلت الیاف الاستیک را تشکیل میدهد. در چشم، فیبریلین-1 به عنوان جزئی از زونولها از عدسی حمایت میکند 1).
جهش در ژن FBN1 منجر به پاتولوژیهای چشمی و سیستمیک از طریق مسیرهای زیر میشود:
در مورد بیماری مرتبط با B3GAT3 که توسط Li و همکاران (2022) گزارش شد، بیمار از دوران نوزادی انگشتان عنکبوتی و اتساع ریشه آئورت داشت که مشکوک به سندرم مارفان بود، اما توالییابی کامل اگزوم جهش FBN1 را نشان نداد و جهش B3GAT3 شناسایی شد2). از آنجایی که بیماریهای دیگری نیز از نظر بالینی مشابه سندرم مارفان وجود دارند، تشخیص مولکولی برای تشخیص قطعی اهمیت دارد.
موقعیت جهشها در سندرم مارفان در سراسر ژن FBN1 متنوع است و تصور میشود که محل و نوع جهش در شدت علائم چشمی و سیستمیک نقش دارد. سندرم مارفان نوزادی با جهش در اگزونهای 24 تا 32 (ناحیه نوزادی) ژن FBN1 مرتبط است و سیر شدیدی دارد و میزان مرگ و میر زیر 2 سال بالاست2).
تحقیقات در مورد درمان دارویی با هدف قرار دادن فعالسازی بیش از حد TGF-β که پاتوفیزیولوژی زمینهای سندرم مارفان است، در حال پیشرفت است. در مدلهای حیوانی گزارش شده است که لوزارتان (آنتاگونیست گیرنده آنژیوتانسین II) سیگنال TGF-β را مهار کرده و اتساع آئورت را کاهش میدهد. کارآزماییهای بالینی در انسان نیز انجام شده است، اما درمان استاندارد فعلی بتا بلوکر است.
کاربرد جراحی آب مروارید با لیزر فمتوثانیه برای بیماران سندرم مارفان با زونولهای ضعیف به طور فعال در حال بررسی است1). موارد متعددی از نتایج بینایی خوب با ترکیب حلقه کشش کپسول گزارش شده است1). با این حال، ایجاد یک پروتکل استاندارد شده یک چالش آینده است.
تحقیقات پایه در مورد ژن درمانی با هدف اصلاح اساسی ژن FBN1 در حال انجام است، اما هنوز به کاربرد بالینی نرسیده است.
