Hội chứng Marfan là bệnh mô liên kết di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường do đột biến gen FBN1. Đây là bệnh mô liên kết di truyền phổ biến thứ hai sau bệnh tạo xương bất toàn, với tỷ lệ mắc toàn cầu ước tính khoảng 1/5000 người.
Không có khác biệt về giới tính và ảnh hưởng đến mọi chủng tộc. Khoảng 75% bệnh nhân thừa hưởng gen đột biến từ cha mẹ, trong khi 25% là do đột biến mới (de novo). Do di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, xác suất bệnh nhân truyền đột biến cho con là 50%.
Gen FBN1 nằm trên nhiễm sắc thể 15 (15q21.1) và mã hóa protein fibrillin-1. Fibrillin-1 là thành phần chính của các sợi nhỏ (microfibrils), có trong dây chằng Zinn, động mạch chủ, da, khung xương và mô liên kết khắp cơ thể. Đột biến gây ra sự yếu cấu trúc của toàn bộ mô liên kết.
Bệnh được Antoine Marfan báo cáo chính thức lần đầu tiên tại Société Médicale de Paris năm 1896, và được chỉ định là bệnh hiếm gặp cụ thể.
Khoảng 25% trường hợp xảy ra do đột biến tự phát, do đó có thể xảy ra ngay cả khi không có tiền sử gia đình. Nếu xảy ra, xác suất di truyền cho con là 50%. Nên tư vấn di truyền thường xuyên.
Hội chứng Marfan là bệnh đa hệ thống ảnh hưởng đến hệ xương, tim mạch và mắt. Các triệu chứng chủ quan chính trong lĩnh vực nhãn khoa như sau:
Các triệu chứng toàn thân bao gồm: chiều cao vượt trội, ngón tay nhện (arachnodactyly), vẹo cột sống, lõm ngực, tăng động khớp, giãn hoặc bóc tách động mạch chủ.
Các bất thường về mắt xảy ra ở khoảng 80% bệnh nhân mắc hội chứng Marfan. Dấu hiệu phổ biến nhất là lạc chỗ thủy tinh thể (ectopia lentis), gặp ở 50-80% bệnh nhân.
Lạc chỗ thủy tinh thể
Hướng lệch: Thường lệch lên trên hoặc lên trên ra ngoài (phía thái dương trên). Về mặt lý thuyết, có thể lệch theo bất kỳ hướng nào.
Dây chằng Zinn: Thường bị kéo dãn nhưng không đứt và còn nguyên. Khám đèn khe thấy rung mống mắt (iridodonesis) và rung thể thủy tinh (phacodonesis).
Thể thủy tinh hình cầu: Đôi khi kèm bất thường hình dạng thể thủy tinh.
Lưu ý khi co đồng tử: Khó thấy lệch khi co đồng tử, cần kiểm tra lại sau khi giãn đồng tử.
Các dấu hiệu mắt khác
Cận thị nặng và loạn thị: Chủ yếu là cận thị trục do dài trục nhãn cầu. Cận thị ≥3D được tính vào điểm chẩn đoán theo tiêu chuẩn Ghent.
Giãn đồng tử kém và đồng tử nhỏ: Do cơ giãn đồng tử kém phát triển.
Giác mạc dẹt: Giảm độ cong giác mạc.
Củng mạc mỏng: Do mô liên kết yếu.
Bong võng mạc: Dựa trên dài trục, hóa lỏng dịch kính và thoái hóa võng mạc ngoại vi. Khi có lạc chỗ thể thủy tinh, bong võng mạc xảy ra ở 8–38% trường hợp1).
Khi thể thủy tinh lệch hoàn toàn vào trong đồng tử hoặc tiền phòng, có thể gây glôcôm block đồng tử (pupillary block glaucoma). Đục thể thủy tinh thường gặp ở bệnh nhân hội chứng Marfan, nhưng tỷ lệ mắc không cao hơn dân số chung; điểm đặc trưng là tuổi khởi phát sớm hơn 10–20 năm1). Các trường hợp đục thể thủy tinh trước 40 tuổi cũng đã được báo cáo1).
Trong lệch nhẹ, thường ít triệu chứng chủ quan. Khi lệch đến mức bờ thể thủy tinh cắt qua vùng đồng tử, sẽ xuất hiện song thị. Bệnh nhân hội chứng Marfan cần khám mắt định kỳ để kiểm tra vị trí thể thủy tinh.
Nguyên nhân chính của hội chứng Marfan là đột biến gen FBN1, gây rối loạn chức năng fibrillin-1 và làm suy yếu mô liên kết toàn thân1). Fibrillin-1 là thành phần chính của dây chằng Zinn (sợi nâng đỡ thể thủy tinh), và sự thiếu hụt của nó dẫn đến lạc chỗ thể thủy tinh và dài trục nhãn cầu1).
Ngoài ra, đột biến FBN1 gây hoạt hóa quá mức tín hiệu TGF-β (yếu tố tăng trưởng chuyển dạng β), dẫn đến tái cấu trúc bất thường của chất nền ngoại bào. Sự gia tăng TGF-β này được cho là góp phần làm yếu thành động mạch chủ và kéo dài bất thường trục nhãn cầu 1).
Hơn nữa, sự tái cấu trúc bất thường của chất nền ngoại bào làm rối loạn động học thủy dịch, làm tăng nguy cơ tăng nhãn áp và glôcôm 1).
Chẩn đoán hội chứng Marfan dựa trên “Tiêu chuẩn Ghent sửa đổi (Revised Ghent Nosology)”. Các tiêu chuẩn chẩn đoán chính bao gồm:
Nếu có lệch thể thủy tinh và tiền sử gia đình dương tính với hội chứng Marfan, hoặc Z-score đường kính động mạch chủ ≥ 2, thì chẩn đoán xác định.
| Bệnh | Hướng lệch thể thủy tinh | Điểm phân biệt chính |
|---|---|---|
| Hội chứng Marfan | Trên thái dương | Đột biến FBN1, bệnh động mạch chủ |
| Niệu homocystine | Dưới mũi | Khuyết tật trí tuệ, xu hướng huyết khối |
| Hội chứng Weill-Marchesani | Phía trước (thể thủy tinh hình cầu nhỏ) | Ngón tay ngắn, chiều cao thấp |
Ngay cả khi không xác nhận được đột biến gen FBN1, vẫn có thể chẩn đoán lâm sàng Marfan nếu đáp ứng tiêu chuẩn Ghent sửa đổi. Tuy nhiên, xét nghiệm di truyền hữu ích để chẩn đoán xác định, tư vấn di truyền gia đình và chẩn đoán phân biệt (ví dụ bệnh liên quan B3GAT3).
Quản lý lệch thể thủy tinh: Trong trường hợp bán trật nhẹ và thị lực được duy trì, theo dõi bằng cách điều chỉnh khúc xạ bằng kính mắt hoặc kính áp tròng. Kiểm tra xem phần có thể thủy tinh hay phần không có thể thủy tinh được sử dụng dưới đồng tử tự nhiên và thực hiện điều chỉnh phù hợp với điều kiện quang học.
Chỉ định phẫu thuật lấy thể thủy tinh như sau (tiêu chuẩn Nemet):
Phẫu thuật đục thủy tinh thể: Phẫu thuật đục thủy tinh thể là can thiệp phẫu thuật chính đối với hội chứng Marfan 1). Do sự yếu kém của dây chằng Zinn, độ khó cao hơn so với phẫu thuật đục thủy tinh thể thông thường 1). Phẫu thuật đục thủy tinh thể có hỗ trợ laser femtosecond (femtosecond laser-assisted cataract surgery) được báo cáo là một phương pháp điều trị đầy hứa hẹn ở bệnh nhân hội chứng Marfan, vì nó cho phép cắt bao trước và tán nhuyễn nhân chính xác 1). Các phẫu thuật kết hợp với thiết bị hỗ trợ dây chằng Zinn (vòng căng bao, cố định củng mạc bằng chỉ khâu, v.v.) cũng được thực hiện 1).
Quản lý glôcôm:
Quản lý bong võng mạc: Đối với bong võng mạc, điều trị phẫu thuật kết hợp độn củng mạc, cắt dịch kính và bơm dầu silicone được thực hiện 1). Có thể xem xét điều trị laser dự phòng cho mắt đối diện.
Quản lý bệnh nhi: Để ngăn ngừa nhược thị, điều chỉnh sớm các tật khúc xạ và chênh lệch khúc xạ do bán trật thể thủy tinh. Ưu tiên điều trị thúc đẩy phát triển thị lực trong giai đoạn nhạy cảm.
Nếu lệch thủy tinh thể nhẹ và dây chằng Zinn còn nguyên vẹn, có thể đặt IOL. Tuy nhiên, nếu dây chằng Zinn yếu nghiêm trọng, có thể chỉ lấy thủy tinh thể mà không đặt IOL. Các phương pháp cố định đặc biệt như cố định củng mạc có thể được lựa chọn. Cần khám chi tiết và thảo luận kỹ với bác sĩ trước phẫu thuật.
Fibrillin-1 là protein cấu trúc chính của vi sợi, tạo thành khung của sợi đàn hồi. Trong mắt, fibrillin-1 là thành phần của dây chằng Zinn, hỗ trợ thủy tinh thể 1).
Đột biến FBN1 gây ra các tình trạng bệnh lý ở mắt và toàn thân thông qua các con đường sau:
Trong trường hợp bệnh liên quan đến B3GAT3 được báo cáo bởi Li và cộng sự (2022), bệnh nhân có ngón tay hình nhện và giãn gốc động mạch chủ từ giai đoạn sơ sinh, nghi ngờ hội chứng Marfan, nhưng giải trình tự toàn bộ exome không phát hiện đột biến FBN1, và đột biến B3GAT3 đã được xác định 2). Vì có các bệnh khác có biểu hiện lâm sàng tương tự hội chứng Marfan, chẩn đoán phân tử rất quan trọng để chẩn đoán xác định.
Vị trí đột biến trong hội chứng Marfan rất đa dạng trong gen FBN1, và người ta cho rằng vị trí cũng như loại đột biến ảnh hưởng đến mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng mắt và toàn thân. Hội chứng Marfan sơ sinh liên quan đến đột biến ở các exon 24-32 (vùng sơ sinh) của gen FBN1, có diễn tiến đặc biệt nặng và tỷ lệ tử vong cao trước 2 tuổi 2).
Nghiên cứu về các liệu pháp thuốc nhắm vào sự hoạt hóa quá mức TGF-β, cơ chế bệnh sinh cơ bản của hội chứng Marfan, đang tiến triển. Trên mô hình động vật, losartan (thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II) đã được báo cáo là ức chế tín hiệu TGF-β và làm giảm giãn động mạch chủ. Các thử nghiệm lâm sàng trên người cũng đã được thực hiện, nhưng phương pháp điều trị tiêu chuẩn hiện tại là thuốc chẹn beta.
Việc áp dụng phẫu thuật đục thủy tinh thể bằng laser femtosecond cho bệnh nhân hội chứng Marfan có dây chằng Zinn yếu đang được nghiên cứu tích cực 1). Một số trường hợp đã được báo cáo đạt kết quả thị lực tốt khi kết hợp với vòng căng bao 1). Tuy nhiên, việc thiết lập một quy trình chuẩn hóa vẫn là thách thức trong tương lai.
Các nghiên cứu cơ bản về liệu pháp gen nhằm sửa chữa triệt để gen FBN1 đang được tiến hành, nhưng chưa đạt đến ứng dụng lâm sàng.
