Homocystinuria là bệnh do thiếu hụt bẩm sinh enzyme cystathionin beta synthase (CBS) trong con đường chuyển hóa methionin, dẫn đến tích tụ homocystin trong máu và bài tiết nhiều qua nước tiểu. Bệnh di truyền theo kiểu lặn nhiễm sắc thể thường.
Gen CBS nằm trên nhiễm sắc thể 21 (21q22.3). Hiện đã xác định được 164 đột biến gây bệnh, phổ biến nhất là p.Ile278Thr và p.Gly307Ser. 67% đột biến là đột biến sai nghĩa.
Tỷ lệ hiện mắc toàn cầu ước tính là 0,82 trên 100.000 người dựa trên hồ sơ lâm sàng và 1,09 trên 100.000 người dựa trên sàng lọc sơ sinh. Tại Nhật Bản, tỷ lệ mắc ước tính là 1 trên 1 triệu trẻ sinh ra. Tại Ireland, tỷ lệ mắc cao được báo cáo là 1 trên 64.900 trẻ sinh ra 2). Đây là bệnh thuộc diện sàng lọc sơ sinh, được phát hiện qua nồng độ methionin trong máu tăng cao.
Bốn hội chứng chính là: trật thể thủy tinh, thiểu năng trí tuệ, bất thường xương (dạng Marfan) và tắc mạch huyết khối 1).
QKhác với hội chứng Marfan như thế nào?
A
Cả hai đều có biểu hiện bất thường xương và trật thể thủy tinh, nhưng có một số điểm khác biệt. Hướng lệch của thể thủy tinh trong homocystinuria thường là xuống dưới, trong khi ở hội chứng Marfan là lên trên hoặc lên phía thái dương. Hội chứng Marfan không kèm thiểu năng trí tuệ và thường không có loãng xương. Kiểu di truyền của hội chứng Marfan là trội nhiễm sắc thể thường.
Giảm thị lực: Khi lệch thể thủy tinh tiến triển, cận thị và loạn thị tăng lên. Có thể gây song thị một mắt.
Cận thị nặng: Triệu chứng mắt phổ biến thứ hai. Có thể do nguyên nhân trục nhãn cầu hoặc do thể thủy tinh. Ở bệnh nhân được chẩn đoán lúc sinh và kiểm soát tốt, khúc xạ có thể bình thường hoặc tật khúc xạ nhẹ, nhưng ở trường hợp kiểm soát kém có thể tiến triển thành cận thị nặng ≥ -5D.
Đau mắt cấp và giảm thị lực: Có thể xảy ra do cơn glôcôm block đồng tử thứ phát sau lệch thể thủy tinh ra trước.
Các triệu chứng cơ năng toàn thân như sau:
Bất thường xương: Chiều cao lớn, tay chân dài, vẹo cột sống, lõm ngực và các đặc điểm giống hội chứng Marfan.
Chậm phát triển và động kinh: Có thể xuất hiện triệu chứng tâm thần do rối loạn thần kinh trung ương.
Thuyên tắc huyết khối: Nếu không điều trị, có thể xảy ra huyết khối động mạch vành, thuyên tắc phổi, huyết khối/thuyên tắc não sau tuổi dậy thì.
Lệch thể thủy tinh: Dấu hiệu mắt đặc trưng nhất. Xuất hiện ở khoảng 90% bệnh nhân, 2/3 trường hợp lệch về phía dưới trong (mũi dưới). Hai mắt và đối xứng. Nếu không điều trị, xuất hiện vào khoảng 8 tuổi. Trong khi hội chứng Marfan lệch lên trên ngoài, thì lệch dưới trong trong bệnh homocystin niệu là manh mối quan trọng để chẩn đoán phân biệt.
Rung mống mắt và rung thể thủy tinh: Do dây chằng Zinn yếu, thể thủy tinh dao động khi cử động mắt.
Đục thể thủy tinh: Tỷ lệ cao đục thể thủy tinh dưới bao sau.
Glôcôm: Có thể là loại block đồng tử hoặc góc mở.
Bong võng mạc: Có thể xảy ra thứ phát sau lệch thể thủy tinh hoặc cận thị nặng.
Biểu hiện toàn thân
Kiểu hình Marfan: Chiều cao vượt trội, tay chân dài, ngón tay hình nhện, vẹo cột sống, lõm ngực. Khoảng 50% bệnh nhân có biểu hiện xương khớp.
Loãng xương: 70% bệnh nhân không được điều trị bị loãng xương cột sống trước 16 tuổi1).
Khuyết tật trí tuệ: Kèm theo chậm phát triển, rối loạn vận động và động kinh.
Huyết khối tắc mạch: Nếu không điều trị, 27% bệnh nhân có biến cố huyết khối tắc mạch phát hiện lâm sàng trước 15 tuổi.
Bản chất của bệnh homocystin niệu là thiếu hụt enzyme CBS. CBS chuyển đổi homocysteine thành cystathionine trong con đường chuyển lưu huỳnh, và cần vitamin B6 làm coenzyme. Thiếu hụt CBS dẫn đến tích tụ homocysteine trong máu, gây tổn thương đa cơ quan.
Các cơ chế bệnh sinh chính do tích tụ homocysteine như sau:
Ức chế liên kết chéo elastin: Suy yếu mô liên kết. Gây bất thường xương và lệch thể thủy tinh.
Biến đổi fibrillin: Góp phần gây rối loạn chức năng nội mô mạch máu.
Giảm cysteine: Dây chằng Zinn có hàm lượng cysteine cao, sự giảm này làm chúng yếu đi.
Tăng stress oxy hóa: Tổn thương nội mô mạch máu, thúc đẩy xơ vữa động mạch.
Kiểu di truyền là lặn nhiễm sắc thể thường; nếu cả bố và mẹ đều là người mang gen, 25% trẻ em mắc bệnh và 50% là người mang gen không triệu chứng. Khuyến cáo xét nghiệm cho anh chị em ruột của bệnh nhân.
Tăng homocysteine máu mắc phải có thể xảy ra do thiếu vitamin B6, B9 (folate) và B12, cũng như hút thuốc, uống rượu và các thuốc như methotrexate, nitrous oxide, phenytoin và carbamazepine.
QKiểu di truyền như thế nào? Anh chị em ruột có cần xét nghiệm không?
A
Bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường. Nếu cả bố và mẹ đều là người mang gen, 25% con sẽ mắc bệnh và 50% là người mang gen. Anh chị em ruột của trẻ mắc bệnh nên được xét nghiệm ngay cả khi không có triệu chứng.
Sàng lọc sơ sinh là phương pháp chẩn đoán quan trọng nhất. Bệnh được phát hiện qua nồng độ methionine trong máu cao. Tuy nhiên, các thể nhẹ đáp ứng với pyridoxine có thể cho kết quả âm tính giả, và các triệu chứng về mắt hoặc toàn thân có thể xuất hiện sau đó.
Vì methionine cũng có thể tăng trong bệnh gan hoặc rối loạn chuyển hóa khác, việc xác nhận chẩn đoán cần có bằng chứng bài tiết homocystine quá mức qua nước tiểu.
Mục tiêu chính của điều trị là duy trì nồng độ homocysteine trong phạm vi thích hợp và ngăn ngừa huyết khối. Duy trì nồng độ homocysteine dưới 100 μmol/L ở người lớn và dưới 50 μmol/L ở trẻ em có thể làm ngừng tiến triển của lệch thủy tinh thể và phục hồi tăng trưởng xương bình thường.
Ở bệnh nhân không đáp ứng với pyridoxine, chế độ ăn hạn chế methionine là trụ cột điều trị. Ở trẻ sơ sinh, sử dụng sữa công thức đặc biệt loại bỏ methionine và bổ sung cystine cùng với protein tự nhiên, điều chỉnh lượng ăn để duy trì nồng độ methionine máu lúc đói dưới 1 mg/dL. Bổ sung axit folic và vitamin B12 cũng được thực hiện. Liệu pháp ăn kiêng phải được duy trì suốt đời; kiểm soát kém có thể gây huyết khối.
Hướng dẫn của E-HOD (Mạng lưới Homocystin niệu châu Âu) nhắm mục tiêu homocysteine toàn phần huyết tương dưới 50 μmol/L cho bệnh nhân đáp ứng pyridoxine và dưới 100 μmol/L cho bệnh nhân không đáp ứng 1).
Chất cho methyl thúc đẩy quá trình tái methyl hóa chuyển homocysteine thành methionine. Được sử dụng như liệu pháp bổ trợ khi không thể đạt được mục tiêu bằng các phương pháp khác 1).
Chỉnh khúc xạ: Nếu lệch thủy tinh thể nhẹ và thị lực điều chỉnh tốt, tiến hành chỉnh khúc xạ bằng kính đeo và theo dõi.
Phẫu thuật lấy thủy tinh thể: Chỉ định khi lệch tiến triển hoặc suy giảm thị lực. Do dây chằng Zinn không ổn định, thường kết hợp với cắt dịch kính. Sau phẫu thuật, mắt trở nên không có thủy tinh thể, cần chỉnh kính đeo hoặc kính áp tròng. Nếu khó đeo kính áp tròng, cân nhắc đặt thủy tinh thể nhân tạo (cố định mống mắt, cố định củng mạc hoặc thủy tinh thể tiền phòng).
Glôcôm góc đóng do đồng tử: Sử dụng thuốc liệt điều tiết để giãn đồng tử và thuốc hạ nhãn áp. Thuốc co đồng tử chống chỉ định vì làm co cơ thể mi và giãn dây chằng Zinn, tạo điều kiện cho thủy tinh thể di chuyển ra trước. Trường hợp tái phát, có thể cần can thiệp phẫu thuật.
Thủy tinh thể hình cầu (spherophakia): Có thể cần phẫu thuật lấy thủy tinh thể trong bao.
QCần lưu ý điều gì khi phẫu thuật?
A
Do nguy cơ cao thuyên tắc huyết khối, cần tối ưu hóa kiểm soát sinh hóa trước phẫu thuật và thực hiện các biện pháp phòng ngừa như vớ đàn hồi và heparin trọng lượng phân tử thấp. Trong gây mê, oxit nitơ (khí cười) chống chỉ định 1). Sau phẫu thuật, vận động sớm và bù đủ nước là quan trọng.
Homocysteine là chất chuyển hóa trung gian của methionine. Ba con đường tham gia vào quá trình chuyển hóa của nó.
Con đường chuyển sulfur: Được CBS (coenzym: vitamin B6) chuyển đổi không thuận nghịch thành cystathionine, và cuối cùng thành cysteine. Trong bệnh này, con đường này bị suy giảm.
Con đường tái methyl hóa (MTR): Bởi methionine synthase (coenzym: vitamin B12) nhận nhóm methyl từ 5-methyl THF và được chuyển đổi trở lại thành methionine.
Con đường tái methyl hóa (BHMT): Bởi betaine-homocysteine methyltransferase nhận nhóm methyl từ betaine.
Sự tích tụ homocysteine do thiếu hụt CBS gây tổn thương đa cơ quan thông qua các cơ chế sau.
Ức chế liên kết chéo của các nhóm sulfhydryl của elastin: Gây ra bất thường cấu trúc mô liên kết, và là nguyên nhân chính gây biến dạng xương và trật thủy tinh thể.
Tích tụ S-adenosylhomocysteine (SAH): Ức chế các phản ứng methyl hóa.
Giảm nồng độ cysteine và cystathionine: Dẫn đến giảm khả năng chống oxy hóa và thúc đẩy quá trình apoptosis. Do các dây chằng thể thủy tinh có hàm lượng cysteine cao, sự giảm cysteine làm chúng yếu đi và dẫn đến lệch thể thủy tinh.
Biến đổi fibrillin: Góp phần gây rối loạn chức năng nội mô mạch máu và thúc đẩy hình thành huyết khối.
Về biến dạng xương, sự phát triển xương không cân đối làm cho chiều dài mu-gót vượt quá chiều dài đỉnh-mu 1). 70% bệnh nhân không được điều trị được cho là phát triển loãng xương cột sống ở tuổi 16 1), có thể dẫn đến xẹp đốt sống và vẹo cột sống. Vì loãng xương biểu hiện rõ sau tuổi dậy thì, nên khuyến cáo đánh giá mật độ xương định kỳ bằng DEXA từ tuổi dậy thì 1).
7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai (Báo cáo giai đoạn nghiên cứu)
Homocystinuria là tình trạng thúc đẩy hình thành huyết khối, và quản lý rủi ro trong thai kỳ là một thách thức.
Hart và cộng sự (2021) đã báo cáo kinh nghiệm của hai phụ nữ (5 thai kỳ) mắc homocystinuria không đáp ứng với pyridoxine tại Ireland 2). Hướng dẫn E-HOD khuyến cáo dùng heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH) từ tam cá nguyệt thứ ba, nhưng trung tâm này đã bắt đầu LMWH ngay khi xác nhận có thai. Nồng độ homocysteine giảm vào cuối thai kỳ do tăng dung nạp methionine. Tuy nhiên, trong một trường hợp, thuyên tắc phổi xảy ra sau khi ngừng LMWH 6 tuần sau sinh, cho thấy tầm quan trọng của việc theo dõi chuyển hóa chặt chẽ trong thời kỳ hậu sản và cá thể hóa thời gian dùng LMWH.
Ramakrishnan E, Muthu S, Balasubramaniam P, Chellamuthu G, Priyadharshini K. Holistic approach in the management of skeletal deformity in a case of homocystinuria. J Orthop Case Rep. 2021;11(4):1-5.
Hart C, McNulty J, Cotter M, Al Jasmi F, Crushell E, Monavari AA. The challenges of pregnancy management in pyridoxine nonresponsive homocystinuria: the Irish experience. JIMD Rep. 2021;61(1):34-41.
