眼部所见
高胱氨酸尿症
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是同型半胱氨酸尿症？
Section titled “1. 什么是同型半胱氨酸尿症？”同型半胱氨酸尿症是由于蛋氨酸代谢途径中的胱硫醚β合酶（CBS）先天性缺乏，导致代谢产物同型半胱氨酸在血液中蓄积并大量从尿中排出的疾病。遗传方式为常染色体隐性遗传。
CBS基因位于第21号染色体（21q22.3）。目前已鉴定出164种致病性突变，最常见的是p.Ile278Thr和p.Gly307Ser。67%的突变为错义突变。
全球患病率，基于诊疗记录估计为每10万人0.82人，基于新生儿筛查估计为每10万人1.09人。在日本，发病频率为每100万出生人口1人。爱尔兰报告每64,900名出生人口中有1人，频率较高2)。该病是新生儿筛查的对象疾病，以血中蛋氨酸升高为指标被发现。
四大症候群为晶状体脱位、智力障碍、骨骼异常（马凡样体型）和血栓栓塞症1)。
Q
与马凡综合征有何不同？
2. 主要症状和临床表现
Section titled “2. 主要症状和临床表现”眼部症状主要有以下自觉症状。
- 视力下降：随着晶状体偏位的进展，近视和散光加重。有时会出现单眼复视。
- 高度近视：第二常见的眼部症状。可由轴性和晶状体性两种原因引起。出生时确诊且控制良好的患者可保持正视或轻度屈光不正，但控制不良的病例可发展为-5D以上的进行性高度近视。
- 急性眼痛和视力下降：可因晶状体前脱位引起的瞳孔阻滞性青光眼发作而发生。
全身自觉症状如下。
- 骨骼异常：表现为马凡样体型，包括身材高大、四肢长、脊柱侧弯、漏斗胸等。
- 发育迟缓和癫痫：作为中枢神经障碍，可能出现精神症状。
- 血栓栓塞症：未经治疗时，青春期后可发生冠状动脉血栓、肺栓塞、脑血栓/栓塞。
临床所见（医生检查确认的所见）
Section titled “临床所见（医生检查确认的所见）”全身表现
马凡样体型：身材高大、四肢细长、蜘蛛样指（趾）、脊柱侧弯、漏斗胸。约50%的患者骨骼系统受累。
骨质疏松：70%未经治疗的患者在16岁前出现脊柱骨质疏松1)。
智力障碍：伴有发育迟缓、运动障碍和癫痫。
血栓栓塞：未经治疗的患者中，27%在15岁前出现临床可检测的血栓栓塞事件。
3. 病因和危险因素
Section titled “3. 病因和危险因素”高胱氨酸尿症的本质是CBS酶缺乏。CBS是转硫途径中将同型半胱氨酸转化为胱硫醚的酶，需要维生素B6作为辅酶。CBS缺乏导致血液中同型半胱氨酸蓄积，引起多器官损害。
同型半胱氨酸蓄积导致的主要病理改变如下：
- 抑制弹性蛋白交联：结缔组织脆弱化。导致骨骼异常和晶状体脱位。
- 原纤维蛋白改变：导致血管内皮功能障碍。
- 半胱氨酸降低：晶状体悬韧带半胱氨酸含量高，降低使其脆弱。
- 氧化应激增强：促进血管内皮损伤和动脉粥样硬化。
遗传方式为常染色体隐性遗传，若父母均为携带者，子女25%发病，50%为无症状携带者。建议对患儿的兄弟姐妹进行检测。
获得性高同型半胱氨酸血症也可由维生素B6、B9（叶酸）、B12缺乏，以及吸烟、饮酒、甲氨蝶呤、一氧化二氮、苯妥英、卡马西平等药物引起。
Q
遗传方式是什么？兄弟姐妹需要检查吗？
A
为常染色体隐性遗传。如果父母双方都是携带者，子女有25%发病，50%为携带者。建议对患病儿童的兄弟姐妹进行检查，即使无症状。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”新生儿疾病筛查是最重要的诊断手段。以血中蛋氨酸升高为指标发现。但吡哆醇反应性轻型可能出现假阴性，之后可能因眼部或全身症状就诊。
蛋氨酸在肝病或其他代谢异常时也会升高，因此确诊需要确认尿中大量排泄同型半胱氨酸。
- 血浆总同型半胱氨酸：超过15 μmol/L视为升高。空腹或蛋氨酸负荷试验后测定。
- 血氨基酸分析：同型半胱氨酸和蛋氨酸显著升高可确诊。
通过确认CBS基因的双等位基因致病性变异可确诊。基因分析也很有用。
与表现为晶状体脱位的疾病进行鉴别很重要。
| 疾病 | 脱位方向 | 特征 |
|---|---|---|
| 同型胱氨酸尿症 | 下方（鼻下方） | 智力障碍、骨质疏松 |
| 马凡综合征 | 上方（颞上方） | 心血管异常、常染色体显性遗传 |
| Weill-Marchesani综合征 | 不定 | 小球形晶状体、短指症 |
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”治疗的主要目标是将同型半胱氨酸水平维持在适当范围内，并预防血栓形成。将同型半胱氨酸浓度维持在成人低于100 μmol/L、儿童低于50 μmol/L，有望阻止晶状体半脱位的进展并恢复正常的骨骼生长。
吡哆醇（维生素B6）
Section titled “吡哆醇（维生素B6）”一线药物1)。约半数患者有反应。它是CBS的辅酶，可刺激残余酶活性。
对于吡哆醇无反应的患者，限制蛋氨酸的饮食是治疗的基石。对于婴儿，使用去除蛋氨酸、添加胱氨酸的特殊配方奶粉和天然蛋白质，调整摄入量以使空腹血蛋氨酸水平达到1 mg/dL或更低。同时补充叶酸和维生素B12。饮食疗法需要终身维持；控制不佳可能导致血栓形成。
E-HOD（欧洲同型半胱氨酸尿症网络）指南建议，吡哆醇反应性患者的血浆总同型半胱氨酸目标低于50 μmol/L，无反应性患者低于100 μmol/L 1)。
一种甲基供体，可促进同型半胱氨酸重新甲基化为蛋氨酸。当其他方法无法达到目标水平时，用作辅助治疗1)。
- 屈光矫正：如果晶状体偏位轻微且矫正视力良好，则使用眼镜进行屈光矫正并观察。
- 晶状体摘除术：当偏位进展或出现视力障碍时适用。由于悬韧带不稳定，常联合玻璃体切除术。术后眼睛变为无晶状体眼，需要眼镜或隐形眼镜矫正。如果隐形眼镜佩戴困难，可考虑人工晶状体（虹膜固定型、巩膜固定型或前房型）。
- 瞳孔阻滞性青光眼：使用睫状肌麻痹剂散瞳和降眼压药物。缩瞳剂是禁忌的，因为它们收缩睫状肌，松弛悬韧带，促进晶状体前移。复发性病例需要手术干预。
- 球形晶状体：可能需要囊内晶状体摘除术。
Q
接受手术时应注意什么？
A
由于血栓栓塞风险高，术前应优化生化控制，并采取弹力袜、低分子肝素等预防措施。麻醉中禁用一氧化二氮（笑气）1)。术后早期下床活动和充分补水很重要。
6. 病理生理学·详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学·详细发病机制”同型半胱氨酸是甲硫氨酸的代谢中间体。其代谢涉及三条途径。
- 转硫途径：由CBS（辅酶：维生素B6）不可逆地转化为胱硫醚，最终生成半胱氨酸。本病中该途径受损。
- 再甲基化途径（MTR）：甲硫氨酸合成酶（辅酶：维生素B12）从5-甲基THF接受甲基，将同型半胱氨酸重新转化为甲硫氨酸。
- 再甲基化途径（BHMT）：甜菜碱-同型半胱氨酸甲基转移酶从甜菜碱接受甲基。
CBS缺乏导致同型半胱氨酸蓄积，通过以下机制引起多器官损害：
- 抑制弹性蛋白中巯基的交联：导致结缔组织结构异常，是骨骼畸形和晶状体脱位的主要原因。
- S-腺苷同型半胱氨酸（SAH）的积累：抑制甲基化反应。
- 半胱氨酸和胱硫醚水平降低：导致抗氧化能力下降和促进细胞凋亡。由于晶状体悬韧带半胱氨酸含量特别高，半胱氨酸减少使其脆弱，导致晶状体脱位。
- 原纤维蛋白的改变：导致血管内皮功能障碍和促进血栓形成。
关于骨骼畸形，不成比例的骨骼生长导致耻骨-足跟长度超过头顶-耻骨长度1)。据报道，70%的未治疗患者在16岁前发生脊柱骨质疏松症1)，可能导致椎体塌陷和脊柱侧弯。由于骨质疏松症在青春期后变得明显，建议从青春期开始通过DEXA扫描定期评估骨密度1)。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”同型半胱氨酸尿症患者的妊娠管理
Section titled “同型半胱氨酸尿症患者的妊娠管理”同型半胱氨酸尿症是一种促血栓形成状态，妊娠期间的风险管理是一个挑战。
Hart等人（2021）报告了爱尔兰2名吡哆醇不反应型同型半胱氨酸尿症女性共5次妊娠的经验2)。E-HOD指南建议从妊娠晚期开始使用低分子肝素（LMWH），但该机构从确认妊娠时就开始使用LMWH。妊娠晚期观察到甲硫氨酸耐受性增加和同型半胱氨酸水平下降的趋势。然而，一例患者在产后6周停用LMWH后立即发生肺栓塞，凸显了产后严格代谢监测和个体化LMWH用药时间的重要性。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Ramakrishnan E, Muthu S, Balasubramaniam P, Chellamuthu G, Priyadharshini K. Holistic approach in the management of skeletal deformity in a case of homocystinuria. J Orthop Case Rep. 2021;11(4):1-5.
- Hart C, McNulty J, Cotter M, Al Jasmi F, Crushell E, Monavari AA. The challenges of pregnancy management in pyridoxine nonresponsive homocystinuria: the Irish experience. JIMD Rep. 2021;61(1):34-41.
- Kumar T, Sharma GS, Singh LR. Homocystinuria: Therapeutic approach. Clin Chim Acta. 2016;458:55-62. PMID: 27059523.