晶状体与悬韧带
ADAMTSL4相关眼病
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. ADAMTSL4相关眼病
Section titled “1. ADAMTSL4相关眼病”ADAMTSL4相关眼病是由ADAMTSL4基因突变引起的一组遗传性眼病的总称。主要临床表型如下所示。
- 孤立性晶状体脱位（IEL）：无全身症状的晶状体位置异常。
- 晶状体瞳孔异位（ELeP）：晶状体偏位伴有虹膜和瞳孔移位。
- 先天性白内障
- 青光眼（glaucoma）
本病通常为双眼性，但常呈不对称表现。原则上不伴有全身性骨骼或心血管异常，眼部症状单独出现，这是与马凡综合征的重要鉴别点。
ADAMTSL4基因突变是继FBN1突变之后孤立性晶状体脱位的第二大常见原因1)。在一项中国队列研究（175例）中，19.2%的孤立性晶状体脱位病例检测到ADAMTSL4突变1)。
确切患病率尚不清楚，但世界各地的队列研究已报告了不同种族的病例。特定致病突变因奠基者效应在民族群体内高频出现。
代表性的奠基者突变及其频率如下所示。
- c.767_786del（外显子6的20个碱基缺失）：在欧洲人群中最为常见。在挪威，纯合子频率估计为1:16,0002)
- c.2663G>A（布哈拉犹太人）：携带者频率1:48，先天性双眼晶状体脱位的频率估计约为1:9,0001)
- c.2237G>A（波利尼西亚人）：等位基因频率1:100,000
- c.767_786del（俄亥俄州阿米什-门诺派）：携带者频率1:542)
Q
ADAMTSL4相关眼病是否不伴有全身性疾病？
A
原则上仅出现眼部症状，无全身骨骼或心血管异常。但已有3例报道与颅缝早闭相关，尽管罕见，但全身骨骼受累的可能性尚未完全排除。与马凡综合征不同，无需定期心内科就诊。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”ADAMTSL4相关眼病患者通常在幼儿期（诊断时中位年龄2-3岁）因以下症状就诊1)。
- 视力下降或视力发育延迟：婴幼儿中常由家长发现
- 高度近视：球形晶状体和眼轴延长导致的屈光不正
- 单眼复视：晶状体部分位于瞳孔区时发生
- 斜视：在婴幼儿中，因双眼视力发育差异而显现。
- 阅读和近距离工作困难：学龄期患儿可能被指出。
初期和轻症病例可无症状，常在屈光矫正时偶然发现。
眼前节表现从轻度到重度不等，且双眼间可不对称。
虹膜与前节
后段表现相对较少，但重要的并发症包括以下。
- 眼轴长度延长：9例孤立性晶状体脱位患者的平均眼轴长度为27.54 mm（正常20~23 mm），显著延长。
- 格子状变性（lattice degeneration）：伴随高度近视，发生于周边视网膜2)
- 眼压升高和青光眼：继发于晶状体偏位、术后变化、房角发育异常等
- 视网膜脱离：眼轴延长和格子状变性是危险因素2)
Q
眼轴延长会导致哪些问题？
3. 原因和风险因素
Section titled “3. 原因和风险因素”ADAMTSL4基因位于第1染色体1q21.2，包含17个编码外显子。致病突变的遗传方式为常染色体隐性遗传（AR），父母双方均为无症状的杂合携带者。
迄今为止，已报道了超过13种致病性突变。突变类型包括以下内容。
- 移码突变和无义突变：产生提前终止密码子，生成截短的ADAMTSL4蛋白。
- 错义突变：c.2237G>A (p.Arg746His)、c.2594G>A (p.Arg865His)、c.2663G>A (p.Arg888His) 等
最常见的突变是外显子6的20碱基对缺失（c.767_786del），占欧洲人群已知病例的58% 2)。在Guo等人的中国队列中，87.5%的ADAMTSL4突变为复合杂合突变 1)。
杂合子携带者不会发生晶状体脱位，需要两个等位基因的功能丧失（纯合子或复合杂合子）才会发病。
Q
如果孩子患病，兄弟姐妹也需要检测吗？
A
由于这是一种常染色体隐性遗传病，与患病儿童同父母的兄弟姐妹有25%的概率携带相同的突变。基因检测可以早期发现即使无症状但为纯合或复合杂合突变的兄弟姐妹。早期诊断可以及时开始弱视治疗，改善视觉功能预后。
4. 诊断和检查方法
Section titled “4. 诊断和检查方法”诊断需结合病史、家族史和详细的眼科检查。需要进行以下检查。
- 裂隙灯显微镜检查（散瞳下）：评估晶状体脱位的程度和方向、悬韧带状态以及是否存在残留瞳孔膜。
- 眼底检查（散瞳下）：排除后段异常（格子状变性、视网膜脱离、视网膜色素上皮改变）。
- 眼轴长度和屈光测量：评估高度近视。
- 眼压测量：确认青光眼合并症（由于中央角膜厚度增加，实测值可能被高估）。
- 超声生物显微镜（UBM）：有助于确认晶状体脱位，特别是评估向前房脱位2)。
- 全身检查：评估心血管系统和骨骼系统（以排除其他疾病）
确诊需要基因检测以鉴定致病性ADAMTSL4变异。可采用以下检测策略。
- 靶向突变分析：在已知有创始人效应的特定人群中成本效益高
- 单基因检测或多基因 panel：临床高度怀疑时
- 全外显子组测序（WES）或全基因组测序：panel检测无法确诊时
包含与晶状体异位相关的多个基因的下一代测序（NGS）面板具有很高的诊断率，一项针对24例的研究中，67%（16/24例）确定了遗传原因1)。有报道称，将基因检测与临床数据相结合，诊断率从19.43%提高到40.57%1)。
在先证者确诊后，建议对家庭成员进行级联检测。
与以晶状体脱位为主要特征的遗传性疾病进行鉴别非常重要。以下为主要三种疾病的比较。
| 特征 | ADAMTSL4相关 | 马凡综合征 | 同型胱氨酸尿症 |
|---|---|---|---|
| 遗传方式 | 常染色体隐性 | 常染色体显性 | 常染色体隐性 |
| 诊断年龄 | 2~3岁 | 19岁（中位数） | 新生儿至婴儿 |
| 脱位方向 | 不定 | 颞上侧（多见） | 鼻下侧/前方 |
| 全身表现 | 通常无 | 心血管/骨骼异常 | 发育迟缓/血栓形成 |
马凡综合征与ADAMTSL4突变一样，以原纤维蛋白-1功能异常为基础，但不同之处在于其为常染色体显性遗传，75%的患者有患病父母，并伴有心血管和骨骼系统的全身异常。同型半胱氨酸尿症中，血浆同型半胱氨酸升高导致睫状小带早期形成障碍，小带缺失或呈短而紊乱的残骸状，这与ADAMTSL4突变中晶状体悬韧带伸长并在中间断裂的裂隙灯所见可鉴别。
其他鉴别诊断：Weill-Marchesani综合征（ADAMTS17突变）、Traboulsi综合征、Knobloch综合征、Cohen综合征、Loeys-Dietz综合征等。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”治疗方案根据晶状体偏位的程度、对视功能的影响以及患者年龄来决定。
保守管理（光学治疗）
Section titled “保守管理（光学治疗）”轻度病例不进行手术，优先进行光学管理和弱视治疗。
- 眼镜屈光矫正：晶状体偏位程度较轻且矫正视力良好时，进行观察随访。
- 隐形眼镜屈光矫正：用于无晶状体眼或高度屈光不正。
- 弱视治疗（遮盖健眼）：对于视觉功能发育中的儿童，应优先处理。双眼差异显著时，早期开始治疗很重要。
- 散瞳药：晶状体前房脱位导致瞳孔阻滞时的紧急处理（缩瞳药禁忌）。
在进展病例中，会产生难以通过屈光矫正的不规则散光，因此必须进行随访观察。
以下情况适合手术。
- 前房内（半）脱位
- 白内障引起的视力障碍
- 晶状体偏位或变形引起的视力障碍（屈光矫正困难）
- 晶状体偏位进展
- 青光眼发作
晶状体摘除
人工晶状体（IOL）
在Chiang等人报告的4例病例系列中，手术病例（3例）术后视力良好，非弱视眼视力为20/20至20/602)。无症状病例（1例）仅通过观察维持了20/25的视力2)。
术后需要长期随访，持续监测青光眼、视网膜脱离等并发症。尤其重要的是术后继续弱视治疗和屈光矫正。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”ADAMTSL4蛋白的作用
Section titled “ADAMTSL4蛋白的作用”ADAMTS（含血小板反应蛋白基序的解整合素和金属蛋白酶）家族包括19种金属蛋白酶和7种ADAMTS样（ADAMTSL）糖蛋白。ADAMTSL4是一种缺乏蛋白酶结构域的糖蛋白，分泌到细胞外基质（ECM）中，在眼内睫状体、脉络膜和视网膜色素上皮中表达1)。
与 fibrillin-1 的相互作用：ADAMTSL4 促进 fibrillin-1 的分泌、组装和微纤维形成。细胞培养实验已证实，ADAMTSL4 的存在会增加 fibrillin-1 的沉积面积和免疫荧光信号强度1)。
悬韧带脆弱化与晶状体脱位
Section titled “悬韧带脆弱化与晶状体脱位”眼部的睫状小带（Zinn 小带）主要由 fibrillin 微纤维构成的细胞外纤维环组成，负责将晶状体悬吊于晶状体窝内。ADAMTSL4 突变被认为会导致以下连锁反应。
- ADAMTSL4 蛋白功能丧失
- fibrillin-1 微纤维组装障碍
- 悬韧带机械强度降低
- 小带的拉伸和中间部分断裂
- 晶状体偏位（晶状体脱位）
在胱氨酸尿症中，小带因早期形成障碍而缺损，而本疾病中，已形成的小带因抗拉强度不足而断裂，病理机制不同。
Collin等人的小鼠实验（Adamtsl4-/-敲除小鼠）观察到睫状小带从晶状体脱离以及视网膜色素上皮的去分化，视网膜色素上皮表型的严重程度与眼轴长度延长相关1)。
球形晶状体与屈光不正
Section titled “球形晶状体与屈光不正”当晶状体失去悬韧带牵引后，会变得更接近球形（球形晶状体），导致晶状体源性高度近视。晶状体偏位引起的像模糊会促进眼轴延长，形成导致进一步屈光不正的恶性循环。在此过程中，不规则的晶状体形状也会引起高度散光。
晶状体瞳孔脱位表型中观察到的虹膜变形的病理机制目前仍有许多不明之处，但残留瞳孔膜的高频出现提示存在先天性发育异常的因素。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”基因诊断策略的进展
Section titled “基因诊断策略的进展”结合下一代测序面板和临床数据的诊断策略正在发展。
Chen TH等人在中国队列（175例）中报告，结合基因结果和临床数据的诊断策略使诊断率从19.43%提高到40.57% 1)。基于面板的下一代测序策略作为一种即使在复杂表型中也能高精度进行遗传诊断的方法而受到关注。
特定人群筛查与创始人效应研究
Section titled “特定人群筛查与创始人效应研究”俄亥俄州阿米什-门诺派社区的一个病例系列提示该人群中ADAMTSL4相关晶状体脱位的创始人效应 2)。对挪威五个家系的分析表明，c.767_786del突变可追溯至150代以上（4000多年前）的共同祖先 2)，并讨论了群体遗传学筛查的实用性。
Chiang等人估计俄亥俄州阿米什-门诺派社区的携带者频率为1:54，并报告了该人群中孤立性晶状体脱位诊断和管理模式中创始人效应的临床意义 2)。
二次人工晶状体植入时机与手术方式的优化
Section titled “二次人工晶状体植入时机与手术方式的优化”儿童二期人工晶状体植入的最佳年龄仍在讨论中。对于悬韧带支撑不足的病例，人工晶状体的选择也在持续研究中。
Chiang等人的报告采用了年龄依赖性手术方法：低龄病例（2岁和7岁）保持无晶状体眼，而年轻成人病例（17岁）则植入巩膜缝线固定的二期人工晶状体（8-0 Gore-Tex缝线）2)。有观点指出，由于巩膜发育因素，无缝线巩膜内固定术可能不推荐用于非常年幼的患者。
基因治疗与分子靶向治疗
Section titled “基因治疗与分子靶向治疗”与ADAMTSL4功能相关的原纤维蛋白微原纤维形成途径正被研究作为未来基因替代治疗或分子靶向治疗的靶点，但应用于人类临床仍面临许多挑战。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”-
Wei H, Meng X, Qin H, Li X. A novel ADAMTSL4 compound heterozygous mutation in isolated ectopia lentis: a case report and review of the literature. Journal of medical case reports. 2023;17(1):532. doi:10.1186/s13256-023-04272-7. PMID:38146062; PMCID:PMC10750424.
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Chiang T, Kloosterboer A, Örge F, Sobol W, Echegaray JJ. Autosomal Recessive ADAMTSL4-Related Isolated Ectopia Lentis in the Ohio Old Order Amish and Mennonite Communities. Journal of vitreoretinal diseases. 2024;8(4):442-451. doi:10.1177/24741264241249024. PMID:39148561; PMCID:PMC11323518.
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Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, et al. ADAMTSL4-Related Eye Disorders. . 1993. PMID: 22338190.