بیماریهای چشمی مرتبط با ADAMTSL4 اصطلاحی کلی برای بیماریهای ارثی چشم است که در اثر جهش در ژن ADAMTSL4 ایجاد میشوند. فنوتیپهای بالینی اصلی در زیر آورده شده است.
این بیماری معمولاً دوطرفه است اما اغلب نامتقارن است. نکته مهم در افتراق از سندرم مارفان این است که این بیماری معمولاً با ناهنجاریهای اسکلتی یا قلبی-عروقی سیستمیک همراه نیست و علائم چشمی به تنهایی ظاهر میشوند.
جهشهای ژن ADAMTSL4 پس از جهشهای FBN1 دومین علت شایع دررفتگی ایزوله عدسی هستند1). در یک مطالعه کوهورت چینی (175 مورد)، جهش ADAMTSL4 در 19.2% موارد دررفتگی ایزوله عدسی شناسایی شد1).
شیوع دقیق ناشناخته است، اما مطالعات کوهورت در سراسر جهان مواردی را در میان گروههای قومی مختلف گزارش کردهاند. برخی جهشهای بیماریزای خاص به دلیل اثر بنیانگذار (founder effect) در جمعیتهای قومی با فراوانی بالایی ظاهر میشوند.
جهشهای بنیانگذار شاخص و فراوانی آنها در زیر آورده شده است.
اصولاً فقط با علائم چشمی بروز میکند و ناهنجاریهای اسکلتی و قلبی-عروقی سیستمیک مشاهده نمیشود. با این حال، سه مورد ارتباط با کرانیوسینوستوز گزارش شده است و احتمال درگیری اسکلتی سیستمیک، هرچند نادر، به طور کامل رد نشده است. برخلاف سندرم مارفان، نیاز به مراجعه منظم به متخصص قلب و عروق وجود ندارد.
بیماران مبتلا به بیماریهای چشمی مرتبط با ADAMTSL4 معمولاً در سنین پایین (میانه سن تشخیص ۲ تا ۳ سال) با علائم زیر مراجعه میکنند1).
در مراحل اولیه و موارد خفیف، ممکن است بدون علامت باقی بماند و به طور تصادفی در طی فرصت اصلاح عیوب انکساری کشف شود.
یافتههای بخش قدامی چشم از خفیف تا شدید متغیر است و ممکن است بین دو چشم نامتقارن باشد.
عدسی و زونولها
دررفتگی عدسی: جهت جابجایی نامشخص است. برخلاف هوموسیستینوری (سمت پایین-بینی) و سندرم مارفان (سمت بالا-گیجگاهی)، جهت ثابتی ندارد.
الیاف زینولار کشیده شده: برخلاف نقص الیاف در هوموسیستینوری، الیاف ضعیف شده در بخش میانی پاره میشوند.
عدسی کروی (microspherophakia): به دلیل عدم کشش الیاف زینولار، عدسی کروی میشود و باعث نزدیکبینی شدید میگردد.
لرزش عدسی (phacodonesis): عدسی هنگام حرکت چشم میلرزد.
عنبیه و بخش قدامی چشم
جابجایی مردمک (corectopia): جابجایی عنبیه و مردمک. ویژگی فنوتیپ دررفتگی عدسی-مردک.
غشای مردمکی باقیمانده (persistent pupillary membrane): در موارد دررفتگی عدسی-مردک با فراوانی بالا دیده میشود.
نقصهای ترانسایلیومینیشن عنبیه (iris transillumination defects): نقص رنگدانه در ترانسایلیومینیشن عنبیه.
نقص گشاد شدن مردمک: در موارد دررفتگی عدسی-مردکی مشاهده میشود.
یافتههای بخش خلفی چشم نسبتاً نادر هستند، اما عوارض مهم زیر وجود دارند:
افزایش طول محوری چشم نه تنها علت مستقیم نزدیکبینی شدید است، بلکه از طریق دژنراسیون مشبک و نازک شدن شبکیه، خطر جداشدگی شبکیه را افزایش میدهد. در بیماران با جهش ADAMTSL4، جداشدگی شبکیه با فراوانی بیشتری نسبت به جمعیت عمومی گزارش شده است و معاینه منظم فوندوس با گشاد کردن مردمک اهمیت دارد2).
ژن ADAMTSL4 در کروموزوم 1 (1q21.2) قرار دارد و شامل 17 اگزون کدکننده است. الگوی توارث جهشهای بیماریزا اتوزومال مغلوب (AR) بوده و والدین ناقلان هتروزیگوت بدون علامت هستند.
تاکنون بیش از 13 جهش بیماریزا گزارش شده است. انواع جهشها شامل موارد زیر هستند.
شایعترین جهش، حذف ۲۰ جفتباز در اگزون ۶ (c.767_786del) است که ۵۸٪ موارد شناختهشده در جمعیت اروپایی را تشکیل میدهد2). در گروه کوهورت چینی Guo، ۸۷.۵٪ جهشهای ADAMTSL4 جهشهای هتروزیگوت مرکب بودند1).
ناقلان هتروزیگوت دچار دررفتگی عدسی نمیشوند و از دست دادن عملکرد هر دو آلل (هوموزیگوت یا هتروزیگوت مرکب) برای بروز بیماری لازم است.
از آنجا که وراثت اتوزومال مغلوب است، خواهران و برادران متولد شده از همان والدین کودک مبتلا، ۲۵٪ احتمال دارند که جهش مشابهی داشته باشند. به ویژه، آزمایش ژنتیک میتواند خواهران و برادرانی را که بدون علامت هستند اما دارای جهش هموزیگوت یا هتروزیگوت مرکب هستند، زودتر شناسایی کند. تشخیص زودهنگام امکان شروع به موقع درمان تنبلی چشم را فراهم کرده و به بهبود پیشآگهی بینایی کمک میکند.
تشخیص با ترکیبی از تاریخچه پزشکی، سابقه خانوادگی و معاینات دقیق چشمی انجام میشود. آزمایشهای زیر ضروری هستند.
برای تشخیص قطعی، آزمایش ژنتیکی برای شناسایی جهشهای بیماریزای ADAMTSL4 ضروری است. استراتژیهای آزمایش زیر قابل استفاده هستند.
پانل توالییابی نسل بعد (NGS) شامل چندین ژن مرتبط با ectopia lentis دارای نرخ تشخیص بالایی است؛ در مطالعهای روی ۲۴ مورد، علت ژنتیکی در ۶۷٪ (۱۶ از ۲۴) شناسایی شد1). همچنین گزارش شده است که ترکیب آزمایش ژنتیک با دادههای بالینی نرخ تشخیص را از ۱۹٫۴۳٪ به ۴۰٫۵۷٪ افزایش میدهد1).
پس از تأیید ژنتیکی در فرد شاخص، انجام آزمایش آبشاری برای اعضای خانواده توصیه میشود.
تشخیص افتراقی از بیماریهای ارثی که با دررفتگی عدسی مشخص میشوند، مهم است. مقایسه سه بیماری اصلی در زیر آورده شده است.
| ویژگی | مرتبط با ADAMTSL4 | سندرم مارفان | هموسیستینوری |
|---|---|---|---|
| الگوی وراثت | اتوزومال مغلوب | اتوزومال غالب | اتوزومال مغلوب |
| سن در زمان تشخیص | ۲ تا ۳ سال | ۱۹ سال (میانه) | نوزاد تا شیرخوار |
| جهت دررفتگی | نامشخص | بالا-گیجگاهی (بیشتر) | پایین-بینی و قدامی |
| یافتههای سیستمیک | بدون یافته خاص | ناهنجاریهای قلبی-عروقی و اسکلتی | تأخیر رشد و ترومبوز |
سندرم مارفان مانند جهش ADAMTSL4 ناشی از اختلال عملکرد فیبریلین-۱ است، اما با توارث اتوزومال غالب و وجود والد مبتلا در ۷۵٪ بیماران و همراهی با ناهنجاریهای سیستمیک قلبی-عروقی و اسکلتی متفاوت است. در هموسیستینوری، اختلال اولیه تشکیل زونول مژگانی به دلیل افزایش هموسیستئین پلاسما رخ میدهد و زونول یا از بین میرود یا به صورت بقایای کوتاه و نامنظم در میآید که با یافتههای لامپ اسلیت در جهش ADAMTSL4 که زونول طویل شده و در بخش میانی پاره میشود، قابل افتراق است.
سایر بیماریهای افتراقی: سندرم ویل-مارچزانی (جهش ADAMTS17)، سندرم ترابولسی، سندرم نابلاخ، سندرم کوهن، سندرم لویس-دیتز و غیره.
استراتژی درمان بر اساس درجه جابجایی عدسی، تأثیر بر عملکرد بینایی و سن بیمار تعیین میشود.
در موارد خفیف، جراحی انجام نمیشود و مدیریت نوری و درمان تنبلی چشم اولویت دارد.
در موارد پیشرفته، آستیگماتیسم نامنظم که با عینک قابل اصلاح نیست ایجاد میشود، بنابراین پیگیری ضروری است.
در موارد زیر جراحی اندیکاسیون دارد.
برداشتن عدسی
ویترکتومی عدسی و قدامی زجاجیه: روش جراحی رایج. عدسی همراه با زجاجیه قدامی برداشته میشود.
ویترکتومی (PPV) + لنزکتومی: روشی که توسط جراح ویتره انجام میشود. مزیت آن امکان انجام همزمان لیزر آندولیز برای دژنراسیون مشبک همراه است2).
لنز داخل چشمی (IOL)
کاشت ثانویه لنز داخل چشمی: در صورت عدم حمایت کافی کپسول، از لنز داخل چشمی با تثبیت اسکلرال استفاده میشود. بخیه با نخ PTFE 8-0 گزارش شده است2).
تصمیمگیری وابسته به سن: در کودکان کمسن، چشم بدون لنز باقی میماند و کاشت ثانویه لنز داخل چشمی بعداً بررسی میشود. در بزرگسالان جوان، کاشت اولیه لنز داخل چشمی نیز گزینهای است2).
در یک سری از ۴ مورد گزارششده توسط Chiang و همکاران، نتایج بینایی پس از جراحی در چشمهای غیرتنبل (۳ مورد) خوب بود و بینایی ۲۰/۲۰ تا ۲۰/۶۰ بهدست آمد2). در یک مورد بدون علامت (۱ مورد) تنها با پیگیری، بینایی ۲۰/۲۵ حفظ شد2).
پس از جراحی، پیگیری طولانیمدت ضروری است و عوارضی مانند گلوکوم و جداشدگی شبکیه باید بهطور مداوم پایش شوند. بهویژه ادامه درمان تنبلی چشم و اصلاح عیوب انکساری پس از جراحی اهمیت دارد.
مراجعه منظم پس از جراحی ضروری است. در کودکان، ادامه درمان تنبلی چشم، تنظیم اصلاح عیوب انکساری و مدیریت فشار داخل چشم لازم است. در بلندمدت، نظارت بر عوارضی مانند آبسیاه، جداشدگی شبکیه و جابجایی لنز داخل چشمی نیز مهم است2). مدیریت چشمپزشکی در طول عمر توصیه میشود.
خانواده ADAMTS (یک دیساینتگرین و متالوپروتئیناز با موتیفهای ترومبوسپوندین) شامل 19 متالوپروتئیناز و 7 گلیکوپروتئین شبه ADAMTS (ADAMTSL) است. ADAMTSL4 به عنوان یک گلیکوپروتئین فاقد دامنه پروتئاز به ماتریکس خارج سلولی ترشح میشود و در چشم در جسم مژگانی، مشیمیه و اپیتلیوم رنگدانهدار شبکیه بیان میشود1).
تعامل با فیبریلین-1: ADAMTSL4 ترشح، ساخت و تشکیل میکروفیبریلهای فیبریلین-1 را تسهیل میکند. آزمایشهای کشت سلولی نشان دادهاند که در حضور ADAMTSL4، مساحت رسوب فیبریلین-1 و شدت سیگنال ایمونوفلورسانس افزایش مییابد1).
زونولهای زین (زونولهای مژگانی) چشم حلقهای از الیاف خارج سلولی هستند که عمدتاً از میکروفیبریلهای فیبریلین تشکیل شدهاند و وظیفه آویزان کردن عدسی در حفره عدسی را بر عهده دارند. تصور میشود که جهش ADAMTSL4 زنجیره زیر را ایجاد میکند:
در بیماری هوموسیستینوری، زونولها به دلیل اختلال در تشکیل اولیه دچار نقص میشوند، در حالی که در این بیماری، زونولهای تشکیلشده به دلیل استحکام کششی ناکافی پاره میشوند که پاتوفیزیولوژی متفاوتی دارد.
در آزمایش موشهای Collin (موشهای ناک اوت Adamtsl4-/-)، جداشدگی زونولها از عدسی و تمایززدایی اپیتلیوم رنگدانهدار شبکیه مشاهده شد و شدت فنوتیپ اپیتلیوم رنگدانهدار شبکیه با افزایش طول محوری چشم همبستگی داشت1).
عدسی آزاد که تحت کشش زونولها نیست، به شکل کروی (عدسی کروی) نزدیک میشود و باعث نزدیکبینی شدید ناشی از عدسی میشود. تاری تصویر ناشی از جابجایی عدسی، افزایش طول محوری چشم را تسریع کرده و چرخه معیوبی ایجاد میکند که منجر به عیوب انکساری بیشتر میشود. در این فرآیند، آستیگماتیسم شدید ناشی از شکل نامنظم عدسی نیز رخ میدهد.
مکانیسم پاتولوژیک تغییر شکل عنبیه که در فنوتیپ دررفتگی عدسی-مردمک دیده میشود، هنوز تا حد زیادی ناشناخته است، اما ظهور مکرر غشای مردمکی باقیمانده نشاندهنده وجود یک ناهنجاری رشدی مادرزادی است.
استراتژیهای تشخیصی که توالییابی نسل جدید را با دادههای بالینی ترکیب میکنند، در حال توسعه هستند.
در یک گروه مطالعه چینی به سرپرستی Chen TH (175 مورد)، استراتژی تشخیصی ترکیبی نتایج ژنتیکی و دادههای بالینی، نرخ تشخیص را از 19.43% به 40.57% افزایش داد 1). استراتژی توالییابی نسل جدید مبتنی بر پانل به عنوان روشی با دقت بالا برای تشخیص ژنتیکی حتی در فنوتیپهای پیچیده مورد توجه قرار گرفته است.
یک سری موارد در جامعه آمیش-منونایت اوهایو نشاندهنده اثر بنیانگذار برای دررفتگی عدسی مرتبط با ADAMTSL4 در این جمعیت است2). تجزیه و تحلیل پنج خانواده نروژی نشان میدهد که جهش c.767_786del به بیش از 150 نسل (بیش از 4000 سال) قبل بازمیگردد2) و سودمندی غربالگری ژنتیکی جمعیت مورد بحث قرار گرفته است.
Chiang و همکاران فراوانی ناقل را در جامعه آمیش-منونایت اوهایو 1:54 تخمین زدند و اهمیت بالینی اثر بنیانگذار را در الگوهای تشخیص و مدیریت دررفتگی عدسی ایزوله در این جمعیت گزارش کردند2).
سن بهینه برای کاشت ثانویه لنز داخل چشمی در کودکان همچنان مورد بحث است. تحقیقات در مورد انتخاب لنز داخل چشمی برای مواردی که حمایت کپسول عدسی ناکافی است نیز ادامه دارد.
در گزارش Chiang و همکاران، رویکرد جراحی وابسته به سن اتخاذ شده است: موارد کم سن (۲ و ۷ سال) بدون لنز رها شدند و در یک نوجوان ۱۷ ساله، لنز داخل چشمی ثانویه با بخیه اسکلرال (بخیه ۸-0 Gore-Tex) کاشته شد 2). روش تثبیت داخل اسکلرال بدون بخیه ممکن است در بیماران بسیار جوان به دلیل رشد اسکلرا توصیه نشود.
مسیر تشکیل میکروفیبریل فیبریلین مرتبط با عملکرد ADAMTSL4 به عنوان هدفی برای ژن درمانی جایگزین یا درمان هدفمند مولکولی در آینده مورد مطالعه قرار گرفته است، اما کاربرد بالینی در انسان هنوز با چالشهای زیادی روبرو است.
Wei H, Meng X, Qin H, Li X. A novel ADAMTSL4 compound heterozygous mutation in isolated ectopia lentis: a case report and review of the literature. Journal of medical case reports. 2023;17(1):532. doi:10.1186/s13256-023-04272-7. PMID:38146062; PMCID:PMC10750424.
Chiang T, Kloosterboer A, Örge F, Sobol W, Echegaray JJ. Autosomal Recessive ADAMTSL4-Related Isolated Ectopia Lentis in the Ohio Old Order Amish and Mennonite Communities. Journal of vitreoretinal diseases. 2024;8(4):442-451. doi:10.1177/24741264241249024. PMID:39148561; PMCID:PMC11323518.
Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, et al. ADAMTSL4-Related Eye Disorders. . 1993. PMID: 22338190.
