Penyakit mata terkait ADAMTSL4 adalah sekelompok penyakit mata herediter yang disebabkan oleh mutasi pada gen ADAMTSL4. Fenotipe klinis utama meliputi:
Penyakit ini biasanya bilateral tetapi sering menunjukkan asimetri. Tidak disertai kelainan sistemik rangka atau kardiovaskular, dan gejala mata muncul sendiri, yang merupakan titik diferensiasi penting dari sindrom Marfan.
Mutasi gen ADAMTSL4 dikenal sebagai penyebab kedua tersering luksasi lensa terisolasi setelah mutasi FBN1 1). Dalam studi kohort Tiongkok (175 kasus), mutasi ADAMTSL4 terdeteksi pada 19,2% kasus luksasi lensa terisolasi 1).
Prevalensi pasti tidak diketahui, tetapi studi kohort di seluruh dunia telah melaporkan kasus pada berbagai etnis. Mutasi patogen tertentu muncul dengan frekuensi tinggi dalam populasi etnis karena efek pendiri (founder effect).
Berikut adalah mutasi pendiri tipikal dan frekuensinya.
Pada prinsipnya, hanya gejala mata yang muncul tanpa kelainan tulang atau kardiovaskular sistemik. Namun, telah dilaporkan 3 kasus terkait dengan kraniosinostosis, dan meskipun jarang, kemungkinan keterlibatan tulang secara sistemik belum sepenuhnya dikecualikan. Berbeda dengan sindrom Marfan, tidak diperlukan kunjungan rutin ke kardiolog.
Pasien dengan penyakit mata terkait ADAMTSL4 biasanya datang pada usia muda (usia median diagnosis 2-3 tahun) dengan gejala berikut 1).
Pada kasus awal dan ringan, penyakit dapat berlangsung tanpa gejala dan ditemukan secara tidak sengaja saat pemeriksaan koreksi refraksi.
Temuan segmen anterior mata bervariasi dari ringan hingga berat, dan dapat menunjukkan asimetri antara kedua mata.
Lensa dan Zonula Zinn
Dislokasi lensa: Arah deviasi tidak menentu. Tidak seperti homosistinuria (inferior nasal) dan sindrom Marfan (superior temporal), tidak menunjukkan arah yang tetap.
Zonula Zinn yang memanjang: Berbeda dengan defek zonula pada homosistinuria, zonula yang rapuh pecah di bagian tengah.
Mikrosferofakia (microspherophakia): Lensa menjadi bulat karena hilangnya tarikan zonula. Menyebabkan miopia tinggi.
Fakodonesis (phacodonesis): Lensa bergetar saat gerakan mata.
Iris dan Segmen Anterior
Korektopia (corectopia): Perpindahan iris dan pupil. Ciri khas fenotip dislokasi lensa pupil.
Membran pupil persisten (persistent pupillary membrane): Sering ditemukan pada kasus dislokasi lensa pupil.
Cacat transiluminasi iris (iris transillumination defects): Defek pigmen pada transiluminasi iris.
Gagal dilatasi pupil: Ditemukan pada kasus dislokasi lensa pupil.
Temuan segmen posterior relatif jarang, namun komplikasi penting meliputi:
Pemanjangan aksial tidak hanya menyebabkan miopia tinggi, tetapi juga meningkatkan risiko ablasio retina melalui degenerasi lattice dan penipisan retina. Ablasio retina dilaporkan lebih sering pada pasien dengan mutasi ADAMTSL4 dibandingkan populasi umum, sehingga pemeriksaan fundus dengan dilatasi pupil secara teratur penting dilakukan 2).
Gen ADAMTSL4 terletak pada kromosom 1q21.2 dan mengandung 17 ekson pengkode. Pola pewarisan mutasi patogen adalah autosomal resesif, di mana kedua orang tua adalah pembawa heterozigot tanpa gejala.
Lebih dari 13 mutasi patogen telah dilaporkan hingga saat ini. Jenis mutasi meliputi:
Mutasi yang paling umum adalah delesi 20 pasang basa pada ekson 6 (c.767_786del), yang mencakup 58% kasus yang diketahui pada populasi Eropa 2). Dalam kohort Guo dari Tiongkok, 87,5% mutasi ADAMTSL4 adalah mutasi heterozigot majemuk 1).
Pembawa heterozigot tidak mengalami luksasi lensa, dan diperlukan kehilangan fungsi kedua alel (homozigot atau heterozigot majemuk) untuk manifestasi penyakit.
Karena pewarisan autosomal resesif, saudara kandung dari orang tua yang sama dengan anak yang terkena memiliki kemungkinan 25% memiliki mutasi yang sama. Pengujian genetik, bahkan tanpa gejala, dapat mendeteksi saudara kandung dengan mutasi homozigot atau heterozigot majemuk secara dini. Diagnosis dini memungkinkan pengobatan ambliopia dimulai pada waktu yang tepat, meningkatkan prognosis visual.
Diagnosis dilakukan dengan menggabungkan riwayat penyakit, riwayat keluarga, dan pemeriksaan mata yang terperinci. Pemeriksaan berikut diperlukan.
Untuk diagnosis pasti, diperlukan tes genetik untuk mengidentifikasi mutasi ADAMTSL4 patogenik. Strategi tes berikut tersedia.
Panel sekuensing generasi berikutnya (NGS) yang mencakup beberapa gen terkait ectopia lentis memiliki tingkat diagnosis yang tinggi; dalam sebuah studi terhadap 24 kasus, penyebab genetik teridentifikasi pada 67% (16/24 kasus)1). Ada juga laporan bahwa kombinasi tes genetik dan data klinis meningkatkan tingkat diagnosis dari 19,43% menjadi 40,57%1).
Setelah probandus dikonfirmasi, pemeriksaan kaskade pada keluarga dianjurkan.
Penting untuk membedakan penyakit herediter yang ditandai dengan dislokasi lensa sebagai gejala utama. Berikut adalah perbandingan tiga penyakit utama.
| Karakteristik | Terkait ADAMTSL4 | Sindrom Marfan | Homosistinuria |
|---|---|---|---|
| Pola pewarisan | Autosomal resesif | Autosomal dominan | Autosomal resesif |
| Usia saat diagnosis | 2-3 tahun | 19 tahun (median) | Neonatus hingga bayi |
| Arah dislokasi | Tidak pasti | Atas telinga (banyak) | Bawah hidung - depan |
| Temuan sistemik | Tidak ada pada prinsipnya | Kelainan kardiovaskular dan skeletal | Keterlambatan perkembangan dan trombosis |
Sindrom Marfan, seperti mutasi ADAMTSL4, didasari oleh disfungsi fibrillin-1, tetapi berbeda karena bersifat autosomal dominan dengan 75% pasien memiliki orang tua yang terkena, dan disertai kelainan sistemik kardiovaskular dan skeletal. Pada homosistinuria, terjadi gangguan pembentukan awal zonula siliaris akibat peningkatan homosistein plasma, sehingga zonula hilang atau menjadi puing-puing pendek dan kacau, yang dapat dibedakan dari mutasi ADAMTSL4 di mana zonula Zinn memanjang dan putus di bagian tengah pada pemeriksaan slit-lamp.
Diagnosis banding lainnya: Sindrom Weill-Marchesani (mutasi ADAMTS17), Sindrom Traboulsi, Sindrom Knobloch, Sindrom Cohen, Sindrom Loeys-Dietz, dll.
Rencana pengobatan ditentukan berdasarkan derajat ektopia lensa, dampak pada fungsi penglihatan, dan usia pasien.
Pada kasus ringan, operasi tidak dilakukan; manajemen optik dan terapi ambliopia diprioritaskan.
Pada kasus lanjut, terjadi astigmatisma ireguler yang sulit dikoreksi, sehingga observasi sangat penting.
Operasi diindikasikan pada kasus berikut.
Pengangkatan Lensa
Vitrektomi Lensa dan Anterior: Prosedur bedah umum. Lensa bersama dengan vitreus anterior diangkat.
Vitrektomi (PPV) + Lensektomi: Prosedur yang dilakukan oleh ahli bedah vitreus. Keuntungannya adalah dapat melakukan endolaser secara bersamaan untuk degenerasi lattice yang menyertai2).
Lensa Intraokular (IOL)
Penjahitan Lensa Intraokular Sekunder: Jika tidak ada dukungan kapsul yang memadai, digunakan lensa intraokular yang dijahit ke sklera. Penjahitan dengan jahitan PTFE 8-0 telah dilaporkan2).
Keputusan Berdasarkan Usia: Pada anak usia dini, pasien dibiarkan tanpa lensa, dan lensa intraokular sekunder dipertimbangkan kemudian. Pada dewasa muda, pemasangan lensa intraokular primer yang agresif juga merupakan pilihan2).
Dalam seri 4 kasus yang dilaporkan oleh Chiang dkk., visus pascaoperasi pada kasus yang dioperasi (3 kasus) menunjukkan hasil yang baik, yaitu 20/20 hingga 20/60 pada mata non-ambliopia 2). Kasus tanpa gejala (1 kasus) hanya diobservasi dan visus 20/25 tetap terjaga 2).
Pascaoperasi diperlukan follow-up jangka panjang dan pemantauan berkelanjutan terhadap komplikasi seperti glaukoma dan ablasi retina. Sangat penting untuk melanjutkan terapi ambliopia dan koreksi refraksi setelah operasi.
Kunjungan rutin setelah operasi sangat penting. Pada anak-anak, diperlukan kelanjutan terapi ambliopia, penyesuaian koreksi refraksi, dan manajemen tekanan intraokular. Dalam jangka panjang, pemantauan komplikasi seperti glaukoma, ablasi retina, dan pergeseran lensa intraokular juga penting 2). Manajemen oftalmologi seumur hidup dianjurkan.
Keluarga ADAMTS (A Disintegrin And Metalloproteinase with Thrombospondin motifs) mencakup 19 metaloproteinase dan 7 glikoprotein mirip ADAMTS (ADAMTSL). ADAMTSL4 disekresikan sebagai glikoprotein tanpa domain protease ke matriks ekstraseluler (ECM), dan diekspresikan di mata di badan siliaris, koroid, dan epitel pigmen retina 1).
Interaksi dengan fibrillin-1: ADAMTSL4 mempromosikan sekresi, perakitan, dan pembentukan mikrofibril fibrillin-1. Eksperimen kultur sel menunjukkan bahwa keberadaan ADAMTSL4 meningkatkan area deposisi fibrillin-1 dan intensitas sinyal imunofluoresensi1).
Zonula siliaris (zonula Zinn) mata adalah cincin serat ekstraseluler yang sebagian besar terdiri dari mikrofibril fibrillin, berfungsi untuk menggantung lensa di fossa lensa. Mutasi ADAMTSL4 diyakini menyebabkan rangkaian berikut:
Pada homosistinuria, ligamen zonula mengalami defek karena gangguan pembentukan awal, sedangkan pada penyakit ini, ligamen zonula yang sudah terbentuk putus karena kekuatan tarik yang tidak mencukupi, yang merupakan perbedaan patofisiologi.
Dalam percobaan tikus oleh Collin (tikus knockout Adamtsl4-/-), teramati pemutusan zonula dari lensa dan dediferensiasi epitel pigmen retina, dan tingkat keparahan fenotipe epitel pigmen retina berkorelasi dengan pemanjangan panjang aksial 1).
Ketika tarikan zonula Zinn menghilang, lensa yang terlepas menjadi lebih bulat (lensa sferis), menyebabkan miopia tinggi yang berasal dari lensa. Kekaburan gambar akibat pergeseran lensa mendorong pemanjangan sumbu aksial, membentuk lingkaran setan yang menyebabkan kelainan refraksi lebih lanjut. Dalam proses ini, astigmatisme tinggi juga terjadi akibat bentuk lensa yang tidak teratur.
Mekanisme patologis deformitas iris pada fenotipe dislokasi lensa pupil masih belum banyak diketahui, namun seringnya munculnya membran pupil persisten menunjukkan adanya komponen kelainan perkembangan kongenital.
Strategi diagnostik yang menggabungkan panel sekuensing generasi berikutnya dengan data klinis sedang berkembang.
Chen TH dkk. pada kohort Tiongkok (175 kasus) melaporkan bahwa strategi diagnostik yang menggabungkan hasil genetik dan data klinis meningkatkan tingkat diagnosis dari 19,43% menjadi 40,57%1). Strategi sekuensing generasi berikutnya berbasis panel dianggap sebagai metode yang sangat akurat untuk diagnosis genetik bahkan pada fenotipe yang kompleks.
Seri kasus dari komunitas Amish-Mennonite di Ohio menunjukkan efek founder untuk luksasi lensa terkait ADAMTSL4 pada populasi ini2). Analisis 5 keluarga Norwegia menunjukkan bahwa mutasi c.767_786del berasal dari nenek moyang yang sama lebih dari 150 generasi (lebih dari 4000 tahun) yang lalu2), sehingga kegunaan skrining genetik populasi diperdebatkan.
Chiang dkk. memperkirakan frekuensi pembawa pada komunitas Amish-Mennonite di Ohio sebesar 1:54 dan melaporkan signifikansi klinis efek founder dalam pola diagnosis dan manajemen luksasi lensa terisolasi pada populasi ini2).
Usia optimal untuk implantasi lensa intraokular sekunder pada anak masih diperdebatkan. Penelitian juga berlanjut mengenai pemilihan lensa untuk kasus dengan dukungan zonula yang tidak memadai.
Dalam laporan Chiang dkk., pendekatan bedah yang bergantung pada usia diterapkan: pasien dewasa muda (17 tahun) menerima implantasi lensa intraokular sekunder dengan jahitan sklera (jahitan Gore-Tex 8-0), sedangkan pasien yang lebih muda (2 dan 7 tahun) dibiarkan afakia 2). Fiksasi intrascleral tanpa jahitan mungkin tidak direkomendasikan pada pasien yang sangat muda karena perkembangan sklera.
Jalur pembentukan mikrofibril fibrilin yang terkait dengan fungsi ADAMTSL4 sedang diteliti sebagai target potensial untuk terapi penggantian gen atau terapi target molekuler di masa depan, namun masih banyak tantangan sebelum aplikasi klinis pada manusia.
Wei H, Meng X, Qin H, Li X. A novel ADAMTSL4 compound heterozygous mutation in isolated ectopia lentis: a case report and review of the literature. Journal of medical case reports. 2023;17(1):532. doi:10.1186/s13256-023-04272-7. PMID:38146062; PMCID:PMC10750424.
Chiang T, Kloosterboer A, Örge F, Sobol W, Echegaray JJ. Autosomal Recessive ADAMTSL4-Related Isolated Ectopia Lentis in the Ohio Old Order Amish and Mennonite Communities. Journal of vitreoretinal diseases. 2024;8(4):442-451. doi:10.1177/24741264241249024. PMID:39148561; PMCID:PMC11323518.
Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, et al. ADAMTSL4-Related Eye Disorders. . 1993. PMID: 22338190.
