Sindrom Weill-Marchesani

Poin-poin penting sekilas

Poin Penting Penyakit Ini

• Sindrom Weill-Marchesani (WMS) adalah penyakit jaringan ikat herediter langka dengan insidensi 1 per 100.000 orang.
• Temuan oftalmologi utama meliputi mikrofakia (lensa kecil dan bulat), ektopia lentis, miopia tinggi, dan glaukoma sekunder.
• Temuan sistemik meliputi perawakan pendek (98%), brakidaktili (98%), kekakuan sendi (62%), dan kelainan kardiovaskular (24%).
• Pergeseran anterior lensa mikrofakia menyebabkan blok pupil, mengakibatkan glaukoma sudut tertutup pada 80% kasus.
• Obat miotik dikontraindikasikan karena mengendurkan zonula siliaris dan memperburuk serangan glaukoma.
• Gen penyebab meliputi empat jenis (ADAMTS10, FBN1, LTBP2, ADAMTS17) dengan pola pewarisan autosomal resesif atau dominan.
• Diagnosis dini dan tata laksana oftalmologi sangat menentukan prognosis penglihatan dan kontrol glaukoma.

1. Apa itu Sindrom Weill-Marchesani

Sindrom Weill-Marchesani (WMS) adalah penyakit jaringan ikat herediter. Juga disebut sindrom Spherophakia-Brachymorphia atau Mesodermal dysmorphodystrophy. Nama lain termasuk sindrom Marchesani dan sindrom Marfan terbalik. Dilaporkan oleh Weill dan Marchesani lebih dari 80 tahun yang lalu. ²⁾

Prevalensi diperkirakan 1 per 100.000 orang. ¹⁾ Pola pewarisan dapat berupa autosomal resesif (AR) atau autosomal dominan (AD), dengan 45% AR, 39% AD, dan 16% sporadis. ¹⁾

Berdasarkan gen penyebab, sindrom ini diklasifikasikan menjadi 4 subtipe.

• WMS1: ADAMTS10 (autosomal resesif) ²⁾
• WMS2: FBN1 (autosomal dominan)
• WMS3: LTBP2 (autosomal resesif) ¹⁾
• WMS4: ADAMTS17 (autosomal resesif)

Ciri khasnya adalah bentuk tubuh yang kontras dengan sindrom Marfan, sehingga disebut juga “Inverted Marfan syndrome”. Jika sindrom Marfan menunjukkan tinggi badan berlebih, jari-jari panjang seperti laba-laba, dan dislokasi lensa ke atas, maka sindrom Weill-Marchesani menunjukkan perawakan pendek, jari-jari pendek, dan dislokasi lensa ke bawah.

Q Seberapa langka sindrom Weill-Marchesani?

A

Penyakit langka ini diperkirakan memiliki prevalensi 1 kasus per 100.000 orang. ¹⁾ Pola pewarisan terdiri dari autosomal resesif 45%, autosomal dominan 39%, dan sporadis 16%. Empat gen penyebab yang diketahui adalah ADAMTS10, FBN1, LTBP2, dan ADAMTS17.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Temuan okular pada sindrom Weill-Marchesani

Li M, Li Y, Liu H, et al. Case report: A homozygous ADAMTSL2 missense variant causes geleophysic dysplasia with high similarity to Weill-Marchesani syndrome. Front Genet. 2022;13:1014188. Figure 1. PMCID: PMC9554500. License: CC BY.

Gambar slit-lamp dan fundus menunjukkan lensa kecil dan tebal dengan subluksasi inferonasal. Gambar ini berguna untuk mengenali kelainan lensa yang tumpang tindih dengan sindrom Weill-Marchesani.

Gejala subjektif

• Penurunan penglihatan: akibat progresi miopia, fluktuasi refraksi, dan diplopia monokular.
• Nyeri mata: Terjadi pada serangan akut glaukoma. ²⁾
• Perawakan pendek: Ditemukan pada 98% kasus, dapat sangat mencolok. ²⁾

Temuan Klinis

Temuan okular dan sistemik dirangkum di bawah ini. Frekuensi setiap temuan berdasarkan statistik 128 kasus oleh Faivre (2003). ²⁾

Temuan Okular

Lensa mikrosferofakia: Diameter ekuator lebih kecil dari normal dan berbentuk bulat. Terdapat contoh pengukuran LT (ketebalan lensa) 5,36 mm. Ditemukan pada 84% kasus. ¹⁾

Dislokasi lensa: Ditemukan pada 73% kasus, sering ke arah inferior. Dapat disertai iridodonesis.

Miopia tinggi: Ditemukan pada 94% kasus. Terdapat laporan kasus mencapai OD -19,00 DS dan OS -19,50 DS. ¹⁾

Glaukoma sekunder: ditemukan pada 80% kasus. Terutama glaukoma sudut tertutup akibat blokade pupil. ²⁾

Bilik mata depan dangkal: menunjukkan bilik mata depan dangkal sekitar 2 CT (ketebalan kornea). ¹⁾

Katarak: ditemukan pada 23% kasus. ²⁾

Likuifikasi vitreus dan peningkatan ketebalan kornea juga dilaporkan.

Temuan Sistemik

Perawakan pendek: ditemukan pada 98% kasus. Terdapat laporan tinggi badan 103 cm (Z-score -5,4). ²⁾

Brakidaktili dan klinodaktili: ditemukan pada 98% kasus. ²⁾

Kekakuan sendi: ditemukan pada 62% kasus. ²⁾

Penebalan kulit dan pseudohipertrofi otot: Menunjukkan bentuk tubuh yang khas.

Kelainan wajah: Fisura palpebra sempit, bulu mata panjang, pangkal hidung lebar, bibir atas tipis. ²⁾

Kelainan kardiovaskular: Ditemukan pada 24% kasus. Termasuk duktus arteriosus paten. ²⁾

Disabilitas intelektual: Ditemukan pada 13% kasus. ²⁾

Gangguan pendengaran juga dilaporkan.

Frekuensi temuan utama dirangkum di bawah ini.

Temuan	Frekuensi (%)
Perawakan pendek	98
Brakidaktili	98
Miopia	94
Lensa sferofakia	84
Glaukoma sekunder	80
Dislokasi lensa	73
Kekakuan sendi	62
Defek kardiovaskular	24
Katarak	23
Gangguan intelektual	13

Q Mengapa glaukoma terjadi?

A

Ketika lensa mikrosferofakia bergerak ke anterior, terjadi blokade pupil dan menyebabkan glaukoma sudut tertutup. ²⁾ Sekitar 80% pasien dengan sindrom Weill-Marchesani mengalami glaukoma. Obat miotik dikontraindikasikan karena memperburuk mekanisme ini (lihat bagian “Terapi Standar” untuk detail).

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Penyebab sindrom Weill-Marchesani adalah mutasi pada gen yang mengkode komponen matriks ekstraseluler (ECM).

• FBN1 (fibrillin-1): Pewarisan autosomal dominan. Mengkode komponen utama mikrofibril, berperan dalam struktur zonula Zinn.
• ADAMTS10·ADAMTS17: Pewarisan autosomal resesif. Diketahui terkait erat dengan fibrillin-1, defek menyebabkan gejala mirip sindrom Weill-Marchesani.
• LTBP2 (Latent TGF-β Binding Protein 2): Pewarisan autosomal resesif. Berperan dalam produksi matriks ekstraseluler, terdapat pada jaringan elastis dan zonula siliaris. ¹⁾

Contoh mutasi spesifik yang dilaporkan adalah mutasi heterozigot majemuk c.3672delC dan c.3542delT pada gen LTBP2 (tidak terdaftar di database GnomAD Asia Timur). ¹⁾ Juga dilaporkan mutasi homozigot ADAMTS10 c.2050C>T p(Arg684*). ²⁾

Perkawinan sedarah merupakan faktor risiko, dengan 57% pasien memiliki riwayat perkawinan sedarah dalam laporan dari Arab Saudi. ²⁾

Tentang Konseling Genetik

Sindrom Weill-Marchesani dapat diturunkan secara autosomal resesif maupun autosomal dominan. Pada tipe autosomal resesif, jika kedua orang tua adalah karier, terdapat kemungkinan 25% penurunan kepada anak. Penemuan mutasi baru sedang dipertimbangkan untuk aplikasi diagnosis genetik preimplantasi dan diagnosis prenatal. ¹⁾²⁾ Jika ada riwayat keluarga, disarankan berkonsultasi dengan ahli genetika.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Diagnosis sindrom Weil-Marchesani dilakukan secara klinis berdasarkan kombinasi temuan oftalmologis dan sistemik. Tes genetik berguna untuk konfirmasi.

Pemeriksaan untuk Diagnosis Klinis

• Mikroskop slit-lamp: Memeriksa bilik mata depan dangkal, lensa mikrosferofakia, iridodonesis, dan iridodonesis.
• OCT segmen anterior dan mikroskop ultrasonik biomikroskopi (UBM): Digunakan untuk mengevaluasi bentuk, posisi lensa, dan sudut bilik mata depan.
• IOLMaster dan ultrasonografi A-scan: Berguna untuk mengukur ketebalan lensa (misalnya, LT 5,36 mm). ¹⁾
• Tonometri: Contoh tekanan intraokular OD 26,5 mmHg dan OS 30,6 mmHg. ¹⁾

Tes Genetik

Varian kandidat diidentifikasi melalui analisis eksom atau sekuensing generasi berikutnya (NGS) dan dikonfirmasi dengan sekuensing Sanger. ¹⁾

Diagnosis Banding

Penyakit-penyakit yang perlu dibedakan ditunjukkan di bawah ini.

Penyakit	Bentuk tubuh	Arah dislokasi lensa
Sindrom Weill-Marchesani	Perawakan pendek, jari pendek	Ke bawah
Sindrom Marfan	Tinggi badan di atas rata-rata, jari-jari panjang seperti laba-laba	Ke atas dan ke luar
Homosistinuria	Tinggi badan di atas rata-rata	Ke dalam dan ke bawah
Sindrom Ehlers-Danlos	Hipermobilitas sendi, hiperekstensibilitas kulit	Tidak menentu

Q Apa perbedaan antara sindrom Marfan dan sindrom Weill-Marchesani?

A

Sindrom Weill-Marchesani menunjukkan perawakan pendek, brakidaktili, dan dislokasi lensa ke bawah, sedangkan sindrom Marfan menunjukkan perawakan tinggi, arachnodaktili, dan dislokasi lensa ke atas dan ke luar. Karena kontras bentuk tubuh, sindrom ini juga disebut “Inverted Marfan syndrome”. Homosistinuria juga menunjukkan dislokasi lensa (sering ke bawah dan ke dalam), namun gangguan intelektual dan trombosis membantu dalam diagnosis banding. Sindrom Weill-Marchesani disertai dengan lensa sferofakia, sehingga lebih rentan terhadap glaukoma dibandingkan sindrom dislokasi lensa lainnya.

5. Metode Pengobatan Standar

Pengobatan Oftalmologi

Prinsip dasar pengobatan adalah intervensi bertahap sesuai dengan perkembangan kondisi. Pada kasus ringan, dilakukan observasi; jika glaukoma atau komplikasi lensa berkembang, pertimbangkan operasi. Disarankan untuk melakukan operasi sebelum lensa jatuh ke dalam vitreus.

Terapi Obat Glaukoma

Untuk serangan sudut tertutup akut, kombinasikan hal berikut:

• Obat siklopegik (misalnya siklopentolat): Merelaksasi otot siliaris, menegangkan zonula Zinn, dan mendorong retraksi lensa.
• Beta-blocker·Penghambat karbonat anhidrase (CAI)·Agen hiperosmotik: Digunakan untuk menurunkan tekanan intraokular.

Sebagai obat tetes mata untuk manajemen kronis, digunakan carteolol hidroklorida, ¹⁾ brimonidine, timolol, dorzolamide, dan lainnya. ²⁾

Perawatan Bedah

• Ektraksi lensa + Vitrektomi anterior + Fiksasi sklera lensa intraokular (IOL): Dilaporkan tekanan intraokular pascaoperasi membaik menjadi 13 mmHg kanan dan 12 mmHg kiri. ²⁾
• Ektraksi lensa intrakapsular: Dilakukan untuk lensa mikrosferofakia.
• Iridektomi perifer · Iridotomi perifer laser (LPI): Digunakan untuk mengatasi blok pupil. ²⁾
• Trabekulektomi: Dilakukan pada kasus glaukoma yang tidak terkontrol, dilaporkan setengah dari kasus memerlukan operasi. ²⁾

Koreksi Refraksi dan Manajemen Ambliopia

Pada anak-anak, untuk mencegah ambliopia, koreksi refraksi (kacamata) dilakukan sejak dini, dan dilanjutkan ke operasi pada waktu yang tepat.

Penatalaksanaan Sistemik

• Fisioterapi: Penanganan kekakuan sendi dan brakidaktili.
• Pemantauan jantung: Skrining dan penanganan defek kardiovaskular (24%).
• Terapi hormon pertumbuhan (GH): Bukti belum mapan dan masih bersifat eksperimental. Terapi ini pernah dilaporkan dimulai secara eksperimental pada kasus dengan puncak GH 7,89 ng/mL. ²⁾

Miotik merupakan kontraindikasi

Miotik seperti obat kolinergik merupakan kontraindikasi pada sindrom Weill-Marchesani. Kontraksi otot siliaris mengendurkan zonula Zinn, menyebabkan lensa mikrofakia bergerak lebih ke anterior. Hal ini memperburuk blok pupil dan dapat memicu serangan glaukoma sudut tertutup.

Selain itu, pada operasi yang memerlukan anestesi umum, perhatikan risiko kesulitan intubasi. ²⁾

Q Mengapa obat miotik dikontraindikasikan?

A

Obat miotik (kolinergik) mengontraksikan otot siliaris dan merelaksasi zonula Zinn. Akibatnya, lensa yang berbentuk bola kecil dapat bergerak lebih ke depan, memperburuk blok pupil dan meningkatkan risiko serangan glaukoma sudut tertutup. Pada sindrom Weil-Marchesani, prinsip pengobatan adalah menggunakan obat sikloplegik (midriatik) untuk mendorong lensa ke belakang.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terperinci

Patofisiologi sindrom Weil-Marchesani dipahami terutama melalui kelemahan zonula Zinn dan kapsul lensa akibat kelainan komponen matriks ekstraseluler.

Kelainan Sistem Mikrofibril Fibrillin

Mutasi FBN1 mengganggu struktur mikrofibril, menyebabkan kelemahan zonula Zinn dan peningkatan mobilitas lensa. ADAMTS10 dan ADAMTS17 terkait erat dengan fibrillin-1, dan defisiensi keduanya juga menimbulkan gejala mirip sindrom Weil-Marchesani.

Peran LTBP2

LTBP2 berperan dalam stabilitas mikrofibril ECM. Mutasi menyebabkan kelemahan zonula Zinn dan kapsul lensa, mengakibatkan lensa berbentuk bola kecil dan ektopia lensa. ¹⁾

Mekanisme terjadinya lensa sferofakia

Normalnya, pada usia kehamilan 5–6 bulan, lensa mata berbentuk sferis sementara. Kemudian, karena perkembangan mesoderm yang normal, lensa berubah menjadi bentuk elips. Namun, kelainan pada mesoderm dapat menyebabkan bentuk sferis ini bertahan, sehingga terbentuk lensa sferofakia mikrofakia. ¹⁾

Tipe AR (ADAMTS10/LTBP2)

Pola pewarisan: Autosomal resesif

Gen utama: ADAMTS10, LTBP2, ADAMTS17

Tingkat keparahan temuan mata: Cenderung tinggi (LTBP2: LT 5,36 mm, tekanan intraokular 26–30 mmHg) ¹⁾

Temuan sistemik: Perawakan pendek dan brakidaktili yang menonjol

Tipe AD (FBN1)

Pola pewarisan: Autosomal dominan

Gen utama: FBN1 (fibrillin-1)

Karakteristik: Mutasi gen yang sama dengan sindrom Marfan

Temuan sistemik: Disertai perawakan pendek, brakidaktili, dan kekakuan sendi

Selain itu, telah diajukan hipotesis bahwa kelainan distribusi aktin berperan dalam patogenesis sindrom Weill-Marchesani. ²⁾

---

7. Penelitian Terkini dan Prospek ke Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Untuk pasien: Harap baca ini

Konten berikut ini masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Informasi ini merupakan referensi bagi para ahli mengenai perkembangan medis di masa depan.

Laporan Mutasi LTBP2 Baru dan Prospek Diagnosis Prenatal

Lin dkk. (2021) melaporkan seorang anak perempuan berusia 5 tahun dengan mutasi heterozigot majemuk baru pada gen LTBP2 (c.3672delC · c.3542delT). ¹⁾ Mutasi ini merupakan mutasi baru yang belum terdaftar di basis data GnomAD Asia Timur. Penerapan untuk diagnosis prenatal dan konseling genetik diindikasikan sebagai arah masa depan.

Konseling genetik pada keluarga ADAMTS10

Al Motawa dkk. (2021) melaporkan sebuah keluarga dengan mutasi homozigot ADAMTS10 c.2050C>T p(Arg684*), dan menekankan pentingnya konseling genetik serta diagnosis genetik praimplantasi. ²⁾ Orang tua pasien adalah pernikahan kerabat (pernikahan sepupu).

Bukti terapi hormon pertumbuhan

Terapi hormon pertumbuhan untuk perawakan pendek pada sindrom Weil-Marchesani saat ini belum memiliki bukti yang mapan. Pada kasus yang dilaporkan oleh Al Motawa dkk., puncak hormon pertumbuhan adalah 7,89 ng/mL, yang tidak rendah, namun terapi hormon pertumbuhan dimulai secara eksperimental. ²⁾ Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menetapkan efektivitas dan keamanannya.

---

8. Referensi

1. Lin Z, Zhu M, Deng H. A Pedigree Report of a Rare Case of Weill-Marchesani Syndrome with New Compound Heterozygous LTBP2 Mutations. Risk Manag Healthc Policy. 2021;14:1785-1789.

2. Al Motawa MNA, Alreshidi FS, Alluwaim FA, et al. Weill-Marchesani Syndrome, a Rare Presentation of Severe Short Stature with Review of the Literature. Am J Case Rep. 2021;22:e930824.

3. Coviltir V, Burcel MG, Marinescu MC, Urse BM, Danielescu C. Secondary Angle Closure Glaucoma in Weill-Marchesani Syndrome. Diagnostics (Basel). 2024;14(20). PMID: 39451626.