바일-마르케사니 증후군(WMS)은 유전성 결합조직 질환입니다. 구형수정체-단신증후군 또는 중배엽 이형성증이라고도 합니다. 다른 이름으로 마르케사니 증후군, 역마르팡 증후군이 있습니다. 80여 년 전 바일과 마르케사니에 의해 처음 보고되었습니다. 2)
유병률은 10만 명당 1명으로 추정됩니다. 1) 유전 양식은 상염색체 열성(AR)과 상염색체 우성(AD)이 모두 있으며, 상염색체 열성 45%, 상염색체 우성 39%, 산발성 16%로 알려져 있습니다. 1)
원인 유전자에 따라 4가지 아형으로 분류됩니다.
마르판 증후군과 반대되는 체형을 보이는 것이 특징으로, ‘역마르판 증후군’이라고도 불립니다. 마르판 증후군이 키가 크고 거미손가락증, 수정체 상방 편위를 보이는 반면, 바일-마르케사니 증후군은 키가 작고 단지증, 수정체 하방 편위를 보입니다.
유병률은 10만 명당 1명으로 추정되는 희귀 질환입니다. 1) 유전 양식은 상염색체 열성 45%, 상염색체 우성 39%, 산발성 16%이며, 원인 유전자는 ADAMTS10, FBN1, LTBP2, ADAMTS17의 4가지가 알려져 있습니다.
안소견과 전신 소견을 아래에 정리합니다. 각 소견의 빈도는 Faivre(2003)의 128례 통계에 따릅니다. 2)
안과 소견
소구형 수정체: 적도 직경이 정상보다 작고 구형을 나타냅니다. 수정체 두께(LT)가 5.36mm로 측정된 예가 있습니다. 84%에서 나타납니다. 1)
수정체 탈구: 73%에서 나타나며, 아래쪽 탈구가 많습니다. 홍채 진탕을 동반할 수 있습니다.
고도 근시: 94%에서 나타납니다. 우안 -19.00 DS, 좌안 -19.50 DS에 도달한 보고가 있습니다. 1)
속발성 녹내장: 80%에서 나타납니다. 동공 차단에 의한 폐쇄각 녹내장이 주를 이룹니다. 2)
얕은 전방: 약 2 CT(각막 두께)의 얕은 전방을 나타냅니다. 1)
백내장: 23%에서 관찰됨. 2)
유리체 액화 및 각막 두께 증가도 보고됨.
전신 소견
저신장: 98%에서 관찰됨. 신장 103 cm (Z 점수 -5.4)의 보고 사례가 있음. 2)
단지증 및 만곡지증: 98%에서 관찰됨. 2)
관절 강직: 62%에서 관찰됨. 2)
피부 비후 및 가성 근육질 체형: 특징적인 체형을 보입니다.
안면 이상: 좁은 눈꺼풀틈새, 긴 속눈썹, 넓은 콧등, 얇은 윗입술. 2)
심혈관 결손: 24%에서 나타납니다. 동맥관 개존증 등을 포함합니다. 2)
지적 장애: 13%에서 나타납니다. 2)
청각 장애도 보고됩니다.
주요 소견의 빈도를 아래에 요약합니다.
| 소견 | 빈도(%) |
|---|---|
| 저신장 | 98 |
| 단지증 | 98 |
| 근시 | 94 |
| 소구상 수정체 | 84 |
| 속발성 녹내장 | 80 |
| 수정체 편위 | 73 |
| 관절 강직 | 62 |
| 심혈관 결손 | 24 |
| 백내장 | 23 |
| 지적 장애 | 13 |
작은 구형 수정체가 앞으로 이동하면 동공 차단이 발생하여 폐쇄각 녹내장이 발생합니다. 2) Weill-Marchesani 증후군 환자의 80%에서 녹내장이 발생하는 것으로 알려져 있습니다. 축동제는 이 기전을 악화시키므로 금기입니다 (자세한 내용은 “표준 치료법” 항목 참조).
바일-마르케사니 증후군의 원인은 세포외 기질(ECM) 구성 성분을 코딩하는 유전자의 돌연변이입니다.
구체적인 돌연변이 예로는 LTBP2 유전자의 c.3672delC 및 c.3542delT 복합 이형접합 돌연변이(GnomAD 동아시아 데이터베이스에 미등록)가 보고되었습니다. 1) 또한 ADAMTS10 c.2050C>T p(Arg684*) 동형접합 돌연변이도 보고되었습니다. 2)
근친혼은 위험 인자이며, 사우디아라비아의 보고에 따르면 환자의 57%에서 근친혼 병력이 있었습니다. 2)
바일-마르케사니 증후군의 진단은 안과 소견과 전신 소견의 조합을 통해 임상적으로 이루어집니다. 확진에는 유전자 검사가 유용합니다.
엑솜 분석 및 차세대 염기서열 분석(NGS)으로 후보 변이를 확인하고, 생어 염기서열 분석으로 확인합니다. 1)
대표적인 감별 질환은 다음과 같습니다.
| 질환 | 체형 | 수정체 탈구 방향 |
|---|---|---|
| Weill-Marchesani 증후군 | 저신장, 단지증 | 아래쪽 |
| 마르판 증후군 | 키가 크고 거미지 | 외상방 |
| 호모시스틴뇨증 | 키가 큼 | 내하방 |
| 에를러스-단로스 증후군 | 관절 과가동성, 피부 과신전 | 불명확 |
바일-마르케사니 증후군은 저신장, 단지증, 수정체 하방 전위를 보이는 반면, 마르판 증후군은 고신장, 거미지증, 수정체 외상방 전위를 보입니다. 체형이 대조적이어서 ‘역전된 마르판 증후군’이라고도 불립니다. 호모시스틴뇨증도 수정체 전위(주로 내하방)를 보이지만, 지능 장애와 혈전증이 감별에 도움이 됩니다. 바일-마르케사니 증후군은 구상 수정체를 동반하므로 다른 수정체 전위를 보이는 증후군에 비해 녹내장이 합병되기 쉽습니다.
치료의 기본 방침은 병태의 진행 정도에 따른 단계적 중재입니다. 경증의 경우 경과 관찰을 하고, 녹내장이나 수정체 합병증이 진행된 경우 수술을 고려합니다. 수정체가 유리체강 내로 떨어지기 전에 수술을 시행하는 것이 권장됩니다.
급성 폐쇄각 발작에는 다음을 병용합니다.
만성 관리용 점안약으로 카르테올롤염산염, 1) 브리모니딘, 티몰롤, 도르졸라미드 등이 사용됩니다. 2)
소아의 경우 약시 예방을 위해 조기에 굴절 교정(안경)을 시행하고 적절한 시기에 수술로 전환합니다.
축동제(콜린성 약물)는 섬모체근을 수축시키고 모양체소대를 이완시킵니다. 그 결과 소구형 수정체가 더 앞으로 이동하여 동공차단이 촉진되고 폐쇄각 녹내장 발작을 악화시킬 위험이 있습니다. Weill-Marchesani 증후군에서는 조절마비제(산동제)를 사용하여 수정체를 후퇴시키는 것이 치료 원칙입니다.
Weill-Marchesani 증후군의 병태는 세포외 기질 구성 성분의 이상으로 인한 섬모체소대 및 수정체낭의 취약화를 중심으로 이해됩니다.
FBN1 돌연변이는 미세섬유 구조를 손상시켜 Zinn 소대의 취약화와 수정체 운동성 항진을 유발합니다. ADAMTS10 및 ADAMTS17은 fibrillin-1과 밀접하게 관련되어 있으며, 이들의 결핍에서도 Weill-Marchesani 증후군 유사 증상이 발생합니다.
LTBP2는 ECM 미세섬유 안정성에 관여합니다. 돌연변이로 인해 Zinn 소대와 수정체낭이 취약해져 소구상 수정체와 수정체 편위가 발생합니다. 1)
정상적으로 태생 5~6개월경에 수정체는 일시적으로 구형이 됩니다. 이후 중배엽의 정상 발달에 의해 타원형으로 변화하지만, 중배엽의 이상으로 이 구형이 유지되면 소구상수정체가 됩니다. 1)
AR형 (ADAMTS10/LTBP2)
유전 양식: 상염색체 열성
주요 유전자: ADAMTS10, LTBP2, ADAMTS17
안소견 중증도: 높은 경향 (LTBP2: LT 5.36 mm, 안압 26~30 mmHg) 1)
전신 소견: 저신장 및 단지증이 현저함
AD형 (FBN1)
유전 양식: 상염색체 우성
주요 유전자: FBN1 (피브릴린-1)
특징: 마르판 증후군과 동일한 유전자 변이
전신 소견: 저신장, 단지증, 관절 강직을 동반함
또한, 액틴 분포 이상이 Weill-Marchesani 증후군의 병태에 관여한다는 가설도 제기되고 있습니다. 2)
Lin 등(2021)은 LTBP2 유전자의 새로운 복합 이형접합 돌연변이(c.3672delC, c.3542delT)를 가진 5세 여아를 보고했습니다. 1) 이 돌연변이들은 GnomAD 동아시아 데이터베이스에 등록되지 않은 새로운 돌연변이였습니다. 산전 진단 및 유전 상담에의 적용이 향후 방향으로 제시되었습니다.
Al Motawa 등(2021)은 ADAMTS10 c.2050C>T p(Arg684*) 동형접합 돌연변이를 가진 가계를 보고하고 유전 상담 및 착상 전 유전자 진단의 중요성을 강조했습니다. 2) 환자의 부모는 근친혼(사촌 간 결혼)이었습니다.
Weill-Marchesani 증후군에 동반된 저신장에 대한 성장호르몬 요법은 현재 근거가 확립되지 않았습니다. Al Motawa 등이 보고한 증례에서는 성장호르몬 최고치가 7.89 ng/mL로 낮지 않았지만, 시험적으로 성장호르몬 요법이 시작되었습니다. 2) 유효성과 안전성 확립을 위해서는 향후 연구가 필요합니다.
Lin Z, Zhu M, Deng H. A Pedigree Report of a Rare Case of Weill-Marchesani Syndrome with New Compound Heterozygous LTBP2 Mutations. Risk Manag Healthc Policy. 2021;14:1785-1789.
Al Motawa MNA, Alreshidi FS, Alluwaim FA, et al. Weill-Marchesani Syndrome, a Rare Presentation of Severe Short Stature with Review of the Literature. Am J Case Rep. 2021;22:e930824.
Coviltir V, Burcel MG, Marinescu MC, Urse BM, Danielescu C. Secondary Angle Closure Glaucoma in Weill-Marchesani Syndrome. Diagnostics (Basel). 2024;14(20). PMID: 39451626.
