魏尔-马凯萨尼综合征

一目了然的要点

该疾病的要点

• Weill-Marchesani综合征（WMS）是一种罕见的遗传性结缔组织疾病，发病率为十万分之一。
• 主要眼科表现包括小球形晶状体（球形且较小的晶状体）、晶状体脱位、高度近视和继发性青光眼。
• 全身表现包括身材矮小（98%）、短指（趾）症（98%）、关节僵硬（62%）和心血管畸形（24%）。
• 小球形晶状体前移导致瞳孔阻滞，80%的病例发生闭角型青光眼。
• 缩瞳药因松弛睫状小带而加重青光眼发作，故禁忌使用。
• 有四种致病基因（ADAMTS10、FBN1、LTBP2、ADAMTS17），呈常染色体隐性或显性遗传。
• 早期诊断和眼科管理直接影响视力预后和青光眼控制。

1. 什么是Weill-Marchesani综合征？

Weill-Marchesani综合征（WMS）是一种遗传性结缔组织疾病。也称为球形晶状体-短身材综合征或中胚层发育不良。别名包括Marchesani综合征、反向马凡综合征。80多年前由Weill和Marchesani首次报道。²⁾

患病率估计为每10万人中1例。¹⁾ 遗传方式包括常染色体隐性（AR）和常染色体显性（AD），其中常染色体隐性占45%，常染色体显性占39%，散发占16%。¹⁾

根据致病基因分为4种亚型。

• WMS1：ADAMTS10（常染色体隐性）²⁾
• WMS2：FBN1（常染色体显性）
• WMS3：LTBP2（常染色体隐性）¹⁾
• WMS4：ADAMTS17（常染色体隐性）

其特征是体型与马凡综合征相反，因此也被称为“反向马凡综合征”。马凡综合征表现为高身材、蜘蛛样指和晶状体向上脱位，而魏尔-马凯萨尼综合征表现为矮身材、短指和晶状体向下脱位。

Q 魏尔-马凯萨尼综合征有多罕见？

A

这是一种罕见疾病，估计患病率为每10万人中1例。¹⁾ 遗传方式为常染色体隐性遗传占45%，常染色体显性遗传占39%，散发占16%。已知的致病基因有四种：ADAMTS10、FBN1、LTBP2和ADAMTS17。

2. 主要症状和临床所见

魏尔-马凯萨尼综合征眼部表现

Li M, Li Y, Liu H, et al. Case report: A homozygous ADAMTSL2 missense variant causes geleophysic dysplasia with high similarity to Weill-Marchesani syndrome. Front Genet. 2022;13:1014188. Figure 1. PMCID: PMC9554500. License: CC BY.

裂隙灯和眼底图像显示小而厚的晶状体伴鼻下方半脱位。该图像有助于识别与魏尔-马凯萨尼综合征重叠的晶状体异常。

自觉症状

• 视力下降：由近视进展、屈光变化、单眼复视引起。
• 眼痛：发生于青光眼急性发作时。²⁾
• 身材矮小：98%的患者出现，可能显著。²⁾

临床所见

眼部所见和全身所见整理如下。各所见的发生率基于Faivre（2003）对128例病例的统计。²⁾

眼科检查所见

小球形晶状体：赤道直径小于正常，呈球形。有测量晶状体厚度（LT）为5.36 mm的病例。84%的患者出现。¹⁾

晶状体脱位：73%的患者出现，多为向下脱位。可能伴有虹膜震颤。

高度近视：94%的患者出现。有报告病例达到右眼-19.00 DS、左眼-19.50 DS。¹⁾

继发性青光眼：80%的患者出现。主要为瞳孔阻滞引起的闭角型青光眼。²⁾

浅前房：前房深度约为2 CT（角膜厚度）。¹⁾

白内障：23%的患者出现。²⁾

玻璃体液化和角膜增厚也有报道。

全身表现

身材矮小：98%的患者出现。有报告身高103 cm（Z评分-5.4）的病例。²⁾

短指症和弯指症：98%的患者出现。²⁾

关节僵硬：62%的患者出现。²⁾

皮肤增厚和假性肌肉体型：呈现特征性体型。

面部异常：眼裂狭窄、睫毛长、鼻根宽、上唇薄。²⁾

心血管缺损：24%的患者出现。包括动脉导管未闭等。²⁾

智力障碍：13%的患者出现。²⁾

听力障碍也有报道。

以下总结主要发现的频率。

所见	频率（%）
身材矮小	98
短指症	98
近视	94
小球状晶状体	84
继发性青光眼	80
晶状体偏位	73
关节僵硬	62
心血管缺损	24
白内障	23
智力障碍	13

Q 为什么会发生青光眼？

A

当小球形晶状体向前移动时，会引起瞳孔阻滞，导致闭角型青光眼。²⁾ 据报道，80%的Weill-Marchesani综合征患者会发展为青光眼。缩瞳药会加重这一机制，因此禁忌使用（详见“标准治疗方法”一节）。

3. 病因与风险因素

Weill-Marchesani综合征的病因是编码细胞外基质（ECM）成分的基因突变。

• FBN1（fibrillin-1）：常染色体显性遗传。编码微纤维的主要成分，参与Zinn小带的结构。
• ADAMTS10和ADAMTS17：常染色体隐性遗传。已知与fibrillin-1密切相关，其缺失会导致Weill-Marchesani综合征样症状。
• LTBP2（潜在TGF-β结合蛋白2）：常染色体隐性遗传。参与细胞外基质生成，存在于弹性组织和睫状小带中。¹⁾

具体突变实例包括LTBP2基因的c.3672delC和c.3542delT复合杂合突变（未在GnomAD东亚数据库中登记）。¹⁾ 此外，还报道了ADAMTS10 c.2050C>T p(Arg684*)纯合突变。²⁾

近亲结婚是危险因素，沙特阿拉伯的报告显示57%的患者有近亲结婚史。²⁾

关于遗传咨询

Weill-Marchesani综合征可表现为常染色体隐性遗传和常染色体显性遗传两种方式。常染色体隐性遗传型中，若父母双方均为携带者，子女有25%的概率遗传。新突变的发现正在被考虑应用于植入前遗传学诊断和产前诊断。¹⁾²⁾ 如有家族史，建议咨询遗传学专家。

4. 诊断和检查方法

Weill-Marchesani综合征的诊断基于眼科表现和全身表现相结合进行临床诊断。基因检测有助于确诊。

临床诊断所用的检查

• 裂隙灯显微镜：确认浅前房、小球形晶状体、晶状体震颤（iridodonesis）、虹膜震颤。
• 眼前节OCT / 超声生物显微镜（UBM）：用于评估晶状体形状、位置和房角。
• IOLMaster / A型超声：用于测量晶状体厚度（例如LT 5.36 mm）。¹⁾
• 眼压测量：例如OD 26.5 mmHg、OS 30.6 mmHg。¹⁾

基因检测

通过外显子组分析和下一代测序（NGS）识别候选变异，并通过Sanger测序确认。¹⁾

鉴别诊断

代表性的鉴别疾病如下所示。

疾病	体型	晶状体脱位方向
Weill-Marchesani综合征	身材矮小、短指	下方
马凡综合征	高身材、蜘蛛指	外上方
同型胱氨酸尿症	高身材	内下方
埃勒斯-丹洛斯综合征	关节过度活动、皮肤过度伸展	不定

Q 马凡综合征和魏尔-马凯萨尼综合征有什么区别？

A

魏尔-马凯萨尼综合征表现为身材矮小、短指、晶状体向下移位，而马凡综合征表现为身材高大、蜘蛛样指、晶状体向外上方移位。体型对比鲜明，因此也被称为“反向马凡综合征”。同型胱氨酸尿症也可引起晶状体移位（多为内下方），但智力障碍和血栓形成有助于鉴别。魏尔-马凯萨尼综合征伴有球形晶状体，因此与其他晶状体移位综合征相比，更容易合并青光眼。

5. 标准治疗方法

眼科治疗

治疗的基本方针是根据病情进展程度进行分阶段干预。轻度病例可观察随访，若青光眼或晶状体并发症进展，则考虑手术。建议在晶状体落入玻璃体腔前进行手术。

青光眼的药物治疗

对于急性闭角型青光眼发作，联合使用以下药物：

• 睫状肌麻痹剂（如环喷托酯）：松弛睫状肌，拉紧晶状体悬韧带，促进晶状体后移。
• β受体阻滞剂、碳酸酐酶抑制剂（CAI）和高渗剂：用于降低眼压。

慢性管理的滴眼液包括盐酸卡替洛尔、¹⁾ 溴莫尼定、噻吗洛尔和多佐胺等。²⁾

手术治疗

• 晶状体摘除术+前部玻璃体切除术+巩膜固定型人工晶状体（IOL）植入：有报告显示术后眼压改善至右眼13 mmHg、左眼12 mmHg。²⁾
• 囊内晶状体摘除术：针对小球形晶状体进行。
• 周边虹膜切除术/激光周边虹膜切开术（LPI）：用于解除瞳孔阻滞。²⁾
• 小梁切除术：用于青光眼控制不佳的病例，有报告显示半数病例需要手术。²⁾

屈光矫正与弱视管理

儿童病例为预防弱视，早期进行屈光矫正（配镜），并在适当时机转为手术。

全身管理

• 物理治疗：针对关节僵硬、短指症的处理。
• 心脏随访：心血管缺损（24%）的筛查与管理。
• 生长激素（GH）治疗：证据尚未确立，处于试验阶段。有报告称在GH峰值7.89 ng/mL的病例中进行了试验性开始。²⁾

缩瞳药禁忌

胆碱能药物等缩瞳药在Weill-Marchesani综合征中禁忌。睫状肌收缩会使悬韧带松弛，导致小球状晶状体进一步前移。这会促进瞳孔阻滞，可能加重闭角型青光眼发作。

此外，在需要全身麻醉的手术中，应注意插管困难的风险。²⁾

Q 为什么缩瞳药禁忌？

A

缩瞳药（胆碱能药物）使睫状肌收缩，悬韧带松弛。结果，小球状晶状体进一步前移，促进瞳孔阻滞，可能加重闭角型青光眼发作。Weill-Marchesani综合征的治疗原则是使用睫状肌麻痹药（散瞳药）使晶状体后退。

6. 病理生理学与详细发病机制

Weill-Marchesani综合征的病理主要理解为细胞外基质成分异常导致睫状小带和晶状体囊脆弱化。

Fibrillin-微纤维系统异常

FBN1突变破坏微纤维结构，导致睫状小带脆弱和晶状体活动性增加。ADAMTS10和ADAMTS17与fibrillin-1密切相关，它们的缺失也会产生类似Weill-Marchesani综合征的症状。

LTBP2的作用

LTBP2参与ECM微纤维稳定性。突变导致睫状小带和晶状体囊脆弱，引起小球形晶状体和晶状体偏位。¹⁾

球形晶状体的发生机制

正常情况下，在胚胎第5至6个月左右，晶状体暂时呈球形。随后由于中胚层的正常发育，晶状体变为椭圆形，但如果中胚层异常，这种球形得以维持，形成小球状晶状体。¹⁾

AR型（ADAMTS10/LTBP2）

遗传方式：常染色体隐性遗传

主要基因：ADAMTS10、LTBP2、ADAMTS17

眼部表现严重程度：倾向于较高（LTBP2：LT 5.36 mm，眼压26~30 mmHg）¹⁾

全身表现：身材矮小和短指畸形显著

AD型（FBN1）

遗传方式：常染色体显性

主要基因：FBN1（原纤维蛋白-1）

特征：与马凡综合征相同的基因突变

全身表现：伴有身材矮小、短指症和关节僵硬

此外，有假说认为肌动蛋白分布异常与Weill-Marchesani综合征的发病机制有关。²⁾

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7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

致患者：请务必阅读

以下内容目前处于研究阶段或临床试验中，并非一般医院可提供的标准治疗。这是面向专业人士的关于未来医疗发展的参考信息。

新型LTBP2突变的报告及产前诊断的前景

Lin等人（2021）报告了一名5岁女童，携带LTBP2基因的新型复合杂合突变（c.3672delC、c.3542delT）。¹⁾ 这些突变是GnomAD东亚数据库中未注册的新突变。未来方向是应用于产前诊断和遗传咨询。

ADAMTS10家系中的遗传咨询

Al Motawa等人（2021）报告了一个携带ADAMTS10 c.2050C>T p(Arg684*)纯合突变的家系，并强调了遗传咨询和植入前遗传学诊断的重要性。²⁾ 患者的父母为近亲结婚（表亲婚）。

生长激素疗法的证据

目前，生长激素疗法治疗Weill-Marchesani综合征相关矮身材的证据尚未确立。在Al Motawa等人报告的病例中，生长激素峰值为7.89 ng/mL，并不低，但试验性地开始了生长激素治疗。²⁾ 其有效性和安全性有待进一步研究。

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8. 参考文献

1. Lin Z, Zhu M, Deng H. A Pedigree Report of a Rare Case of Weill-Marchesani Syndrome with New Compound Heterozygous LTBP2 Mutations. Risk Manag Healthc Policy. 2021;14:1785-1789.

2. Al Motawa MNA, Alreshidi FS, Alluwaim FA, et al. Weill-Marchesani Syndrome, a Rare Presentation of Severe Short Stature with Review of the Literature. Am J Case Rep. 2021;22:e930824.

3. Coviltir V, Burcel MG, Marinescu MC, Urse BM, Danielescu C. Secondary Angle Closure Glaucoma in Weill-Marchesani Syndrome. Diagnostics (Basel). 2024;14(20). PMID: 39451626.