魏爾-馬凱薩尼症候群

一目了然的要點

該疾病的要點

• Weill-Marchesani症候群（WMS）是一種罕見的遺傳性結締組織疾病，發生率為十萬分之一。
• 主要眼科表現包括小球狀水晶體（球形且較小的水晶體）、水晶體偏移、高度近視和續發性青光眼。
• 全身表現包括身材矮小（98%）、短指（趾）症（98%）、關節僵硬（62%）和心血管畸形（24%）。
• 小球狀水晶體前移導致瞳孔阻塞，80%病例發生閉鎖性隅角青光眼。
• 縮瞳劑會放鬆睫狀小帶而惡化青光眼發作，故為禁忌。
• 有四種致病基因（ADAMTS10、FBN1、LTBP2、ADAMTS17），為體染色體隱性或顯性遺傳。
• 早期診斷與眼科管理直接影響視力預後及青光眼控制。

1. 什麼是Weill-Marchesani症候群？

Weill-Marchesani症候群（WMS）是一種遺傳性結締組織疾病。也稱為球形水晶體-短身材症候群或中胚層發育不良。別名包括Marchesani症候群、反向馬凡症候群。80多年前由Weill和Marchesani首次報告。²⁾

盛行率估計為每10萬人中有1例。¹⁾ 遺傳模式包括體染色體隱性（AR）和體染色體顯性（AD），其中體染色體隱性佔45%，體染色體顯性佔39%，散發性佔16%。¹⁾

根據致病基因分為4種亞型。

• WMS1：ADAMTS10（體染色體隱性）²⁾
• WMS2：FBN1（體染色體顯性）
• WMS3：LTBP2（體染色體隱性）¹⁾
• WMS4：ADAMTS17（體染色體隱性）

其特徵是體型與馬凡症候群相反，因此也被稱為「反向馬凡症候群」。馬凡症候群表現為高身材、蜘蛛樣指和晶狀體向上脫位，而魏爾-馬凱薩尼症候群表現為矮身材、短指和晶狀體向下脫位。

Q 魏爾-馬凱薩尼症候群有多罕見？

A

這是一種罕見疾病，估計盛行率為每10萬人中1例。¹⁾ 遺傳方式為體染色體隱性遺傳佔45%，體染色體顯性遺傳佔39%，散發佔16%。已知的致病基因有四種：ADAMTS10、FBN1、LTBP2和ADAMTS17。

2. 主要症狀與臨床所見

魏爾-馬凱薩尼症候群眼部表現

Li M, Li Y, Liu H, et al. Case report: A homozygous ADAMTSL2 missense variant causes geleophysic dysplasia with high similarity to Weill-Marchesani syndrome. Front Genet. 2022;13:1014188. Figure 1. PMCID: PMC9554500. License: CC BY.

裂隙燈和眼底影像顯示小而厚的晶狀體伴鼻下方半脫位。該影像有助於識別與魏爾-馬凱薩尼症候群重疊的晶狀體異常。

自覺症狀

• 視力下降：由近視進展、屈光變化、單眼複視引起。
• 眼痛：發生於青光眼急性發作時。²⁾
• 身材矮小：98%的患者出現，可能顯著。²⁾

臨床所見

眼部所見和全身所見整理如下。各所見的發生率基於Faivre（2003）對128例病例的統計。²⁾

眼科檢查所見

小球形水晶體：赤道徑小於正常，呈球形。有測量水晶體厚度（LT）為5.36 mm的病例。84%的患者出現。¹⁾

水晶體脫位：73%的患者出現，多為向下脫位。可能伴有虹膜震顫。

高度近視：94%的患者出現。有報告病例達到右眼-19.00 DS、左眼-19.50 DS。¹⁾

續發性青光眼：80%的患者出現。主要為瞳孔阻塞引起的閉角型青光眼。²⁾

淺前房：前房深度約為2 CT（角膜厚度）。¹⁾

白內障：23%的患者出現。²⁾

玻璃體液化和角膜增厚也有報告。

全身表現

身材矮小：98%的患者出現。有報告身高103 cm（Z分數-5.4）的病例。²⁾

短指症和彎指症：98%的患者出現。²⁾

關節僵硬：62%的患者出現。²⁾

皮膚增厚與假性肌肉體型：呈現特徵性體型。

臉部異常：眼瞼裂狹窄、睫毛長、鼻根寬、上唇薄。²⁾

心血管缺損：24%的患者出現。包括開放性動脈導管等。²⁾

智力障礙：13%的患者出現。²⁾

聽力障礙也有報告。

以下總結主要發現的頻率。

所見	頻率（%）
身材矮小	98
短指症	98
近視	94
小球狀水晶體	84
續發性青光眼	80
水晶體偏位	73
關節僵硬	62
心血管缺損	24
白內障	23
智能障礙	13

Q 為什麼會發生青光眼？

A

當小球形水晶體向前移動時，會引起瞳孔阻滯，導致閉角型青光眼。²⁾ 據報導，80%的Weill-Marchesani症候群患者會發展為青光眼。縮瞳藥會加重此機制，因此禁忌使用（詳見「標準治療方法」一節）。

3. 原因與風險因素

Weill-Marchesani症候群的原因為編碼細胞外基質（ECM）成分的基因突變。

• FBN1（fibrillin-1）：體染色體顯性遺傳。編碼微纖維的主要成分，參與Zinn小帶的結構。
• ADAMTS10和ADAMTS17：體染色體隱性遺傳。已知與fibrillin-1密切相關，其缺失會導致Weill-Marchesani症候群樣症狀。
• LTBP2（潛在TGF-β結合蛋白2）：體染色體隱性遺傳。參與細胞外基質生成，存在於彈性組織和睫狀小帶中。¹⁾

具體突變實例包括LTBP2基因的c.3672delC和c.3542delT複合雜合突變（未在GnomAD東亞資料庫中登記）。¹⁾ 此外，也報導了ADAMTS10 c.2050C>T p(Arg684*)純合突變。²⁾

近親結婚是危險因子，沙烏地阿拉伯的報告指出57%的患者有近親結婚史。²⁾

關於遺傳諮詢

Weill-Marchesani症候群可表現為體染色體隱性遺傳和體染色體顯性遺傳兩種形式。體染色體隱性遺傳型中，若父母雙方皆為帶因者，子女有25%的機率遺傳。新突變的發現正被考慮應用於著床前基因診斷和產前診斷。¹⁾²⁾ 若有家族史，建議諮詢遺傳學專家。

4. 診斷與檢查方法

Weill-Marchesani症候群的診斷基於眼科發現和全身發現相結合進行臨床診斷。基因檢測有助於確診。

臨床診斷所用的檢查

• 裂隙燈顯微鏡：確認淺前房、小球狀水晶體、水晶體震盪（iridodonesis）、虹膜震盪。
• 前眼部OCT / 超音波生物顯微鏡（UBM）：用於評估水晶體形狀、位置和隅角。
• IOLMaster / A型超音波：用於測量水晶體厚度（例如LT 5.36 mm）。¹⁾
• 眼壓測量：例如OD 26.5 mmHg、OS 30.6 mmHg。¹⁾

基因檢測

透過外顯子組分析和次世代定序（NGS）識別候選變異，並以桑格定序確認。¹⁾

鑑別診斷

代表性的鑑別疾病如下所示。

疾病	體型	水晶體脫位方向
Weill-Marchesani症候群	身材矮小、短指	下方
馬凡氏症候群	高身材、蜘蛛狀指	外上方
同型胱胺酸尿症	高身材	內下方
埃勒斯-丹洛斯症候群	關節過度活動、皮膚過度伸展	不定

Q 馬凡症候群和魏爾-馬凱薩尼症候群有什麼不同？

A

魏爾-馬凱薩尼症候群表現為身材矮小、短指、水晶體向下移位，而馬凡症候群表現為身材高大、蜘蛛狀指、水晶體向外上方移位。體型對比鮮明，因此也被稱為「反向馬凡症候群」。同型胱胺酸尿症也可引起水晶體移位（多為內下方），但智能障礙和血栓形成有助於鑑別。魏爾-馬凱薩尼症候群伴有球形水晶體，因此與其他水晶體移位症候群相比，更容易合併青光眼。

5. 標準治療方法

眼科治療

治療的基本方針是根據病情進展程度進行階段性介入。輕度病例可觀察追蹤，若青光眼或水晶體併發症進展，則考慮手術。建議在水晶體掉入玻璃體腔前進行手術。

青光眼的藥物治療

對於急性閉鎖性隅角發作，合併使用以下藥物：

• 睫狀肌麻痺劑（如環噴托酯）：放鬆睫狀肌，拉緊小帶，促進水晶體後退。
• β阻斷劑、碳酸酐酶抑制劑（CAI）和高滲透壓藥物：用於降低眼壓。

慢性管理的點眼藥包括鹽酸卡替洛爾、¹⁾ 溴莫尼定、噻嗎洛爾和多佐胺等。²⁾

手術治療

• 水晶體摘除術+前部玻璃體切除術+鞏膜固定型人工水晶體（IOL）植入：有報告顯示術後眼壓改善至右眼13 mmHg、左眼12 mmHg。²⁾
• 囊內水晶體摘除術：針對小球形水晶體進行。
• 周邊虹膜切除術/雷射周邊虹膜切開術（LPI）：用於解除瞳孔阻滯。²⁾
• 小樑切除術：用於青光眼控制不佳的病例，有報告顯示半數病例需要手術。²⁾

屈光矯正與弱視管理

兒童病例為預防弱視，早期進行屈光矯正（配鏡），並在適當時機轉為手術。

全身管理

• 物理治療：針對關節僵硬、短指症的處理。
• 心臟追蹤：心血管缺損（24%）的篩檢與管理。
• 生長激素（GH）治療：證據尚未確立，處於試驗階段。有報告稱在GH峰值7.89 ng/mL的病例中進行了試驗性開始。²⁾

縮瞳藥禁忌

膽鹼能藥物等縮瞳藥在Weill-Marchesani症候群中禁忌。睫狀肌收縮會使懸韌帶鬆弛，導致小球狀水晶體進一步前移。這會促進瞳孔阻滯，可能加重閉角型青光眼發作。

此外，在需要全身麻醉的手術中，應注意插管困難的風險。²⁾

Q 為什麼縮瞳藥禁忌？

A

縮瞳藥（膽鹼能藥物）使睫狀肌收縮，懸韌帶鬆弛。結果，小球狀水晶體進一步前移，促進瞳孔阻滯，可能加重閉角型青光眼發作。Weill-Marchesani症候群的治療原則是使用睫狀肌麻痺藥（散瞳藥）使水晶體後退。

6. 病理生理學與詳細發病機制

Weill-Marchesani症候群的病理主要理解為細胞外基質成分異常導致睫狀小帶和晶狀體囊脆弱化。

Fibrillin-微纖維系統異常

FBN1突變破壞微纖維結構，導致睫狀小帶脆弱和晶狀體活動性增加。ADAMTS10和ADAMTS17與fibrillin-1密切相關，它們的缺失也會產生類似Weill-Marchesani症候群的症狀。

LTBP2的角色

LTBP2參與ECM微纖維穩定性。突變導致睫狀小帶和晶狀體囊脆弱，引起小球形晶狀體和晶狀體偏位。¹⁾

球形晶狀體的發生機制

正常情況下，在胚胎第5至6個月左右，水晶體暫時呈球形。隨後由於中胚層的正常發育，水晶體變為橢圓形，但如果中胚層異常，這種球形得以維持，形成小球狀水晶體。¹⁾

AR型（ADAMTS10/LTBP2）

遺傳方式：體染色體隱性遺傳

主要基因：ADAMTS10、LTBP2、ADAMTS17

眼部表現嚴重程度：傾向較高（LTBP2：LT 5.36 mm，眼壓26~30 mmHg）¹⁾

全身表現：身材矮小和短指畸形顯著

AD型（FBN1）

遺傳模式：體染色體顯性

主要基因：FBN1（原纖維蛋白-1）

特徵：與馬凡氏症候群相同的基因突變

全身表現：伴隨身材矮小、短指症和關節僵硬

此外，有假說認為肌動蛋白分布異常與Weill-Marchesani症候群的致病機轉有關。²⁾

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7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

致患者：請務必閱讀

以下內容目前處於研究階段或臨床試驗中，並非一般醫院可提供的標準治療。這是針對專業人士的關於未來醫療發展的參考資訊。

新型LTBP2突變的報告及產前診斷的前景

Lin等人（2021）報告了一名5歲女童，帶有LTBP2基因的新型複合雜合突變（c.3672delC、c.3542delT）。¹⁾ 這些突變是GnomAD東亞資料庫中未註冊的新突變。未來方向是應用於產前診斷和遺傳諮詢。

ADAMTS10家系中的遺傳諮詢

Al Motawa等人（2021）報告了一個帶有ADAMTS10 c.2050C>T p(Arg684*)純合突變的家系，並強調了遺傳諮詢和植入前遺傳診斷的重要性。²⁾ 患者的父母為近親結婚（表親婚）。

生長激素療法的證據

目前，生長激素療法治療Weill-Marchesani症候群相關矮身材的證據尚未確立。在Al Motawa等人報告的病例中，生長激素峰值為7.89 ng/mL，並不低，但試驗性地開始了生長激素治療。²⁾ 其有效性和安全性有待進一步研究。

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8. 參考文獻

1. Lin Z, Zhu M, Deng H. A Pedigree Report of a Rare Case of Weill-Marchesani Syndrome with New Compound Heterozygous LTBP2 Mutations. Risk Manag Healthc Policy. 2021;14:1785-1789.

2. Al Motawa MNA, Alreshidi FS, Alluwaim FA, et al. Weill-Marchesani Syndrome, a Rare Presentation of Severe Short Stature with Review of the Literature. Am J Case Rep. 2021;22:e930824.

3. Coviltir V, Burcel MG, Marinescu MC, Urse BM, Danielescu C. Secondary Angle Closure Glaucoma in Weill-Marchesani Syndrome. Diagnostics (Basel). 2024;14(20). PMID: 39451626.