水晶體所見
阿爾波特症候群
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. 什麼是阿爾波特症候群？
Section titled “1. 什麼是阿爾波特症候群？”阿爾波特症候群（Alport syndrome; AS）是一種由編碼第四型膠原蛋白α3、α4、α5鏈的基因（COL4A3、COL4A4、COL4A5）突變所引起的遺傳性基底膜疾病。1927年由A. Cecil Alport首次報告。
此症候群在兒童期發病，以慢性血尿開始，以進行性腎臟損傷、感音神經性聽力損失和眼部異常為三聯徵。估計盛行率為每5萬名出生人口1例，突變頻率估計為1/5,000至1/10,000 6)。約占兒童慢性腎臟病的3%，成人末期腎衰竭的0.2% 1)。是僅次於體染色體顯性多囊性腎病的第二常見遺傳性腎臟疾病 3)。
遺傳形式分為三種類型。
| 遺傳形式 | 頻率 | 致病基因 |
|---|---|---|
| X染色體連鎖型（XLAS） | 約85% | COL4A5 |
| 體染色體隱性型（ARAS） | 約15% | COL4A3/COL4A4 |
| 體染色體顯性型（ADAS） | 低於5% | COL4A3/COL4A4 |
次世代定序報告顯示，體染色體顯性型的發生率可能比以往估計的更高（20–30%）1)。
Q
阿爾波特症候群在男女之間嚴重程度不同嗎？
A
在X染色體連鎖型中，男性（半合子）較易出現重症，約90%在40歲前進展為末期腎衰竭。而X染色體連鎖型女性（異合子）病程多樣，僅約12%進展為末期腎衰竭。體染色體隱性型和體染色體顯性型在男女中發生率和嚴重程度相同。
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”本症候群的眼部症狀緩慢進展。
全身症狀包括以下內容。
- 慢性血尿：作為首發症狀出現在兒童期。
- 水腫和高血壓：伴隨腎功能下降出現。
- 聽力損失：高頻雙側感音神經性聽力損失從兒童後期到成年期逐漸進展。
眼部所見發生在含有異常IV型膠原蛋白的眼組織（晶狀體囊、內界膜、布魯赫膜、鮑曼膜、德斯密膜）中。在X連鎖型男性中，約40%的兒童僅憑眼部所見即可診斷3)。
其他眼部表現包括以下內容。
- 後部多形性角膜營養不良：Descemet膜異常形成簇狀或帶狀內皮小泡。
- 復發性角膜糜爛：由於Bowman層與上皮粘附不良所致。
- 青年性角膜弓：罕見的角膜表現之一。
腎臓の臨床所見として、微量アルブミン尿・蛋白尿の増悪、腎生検における糸球体基底膜（GBM）の菲薄化・肥厚・層状化（バスケットウィーブパターン）が特徴的である1)。
Q
網膜症が見つかった場合、視力に問題はあるか？
A
点状・斑点状網膜症と耳側黄斑菲薄化は視力に影響しない。ただし黄斑円孔は中心視力の低下を来し、手術への反応も不良である。網膜症の存在は早期腎不全への進行を示す予後因子となる。
3. 原因とリスク要因
Section titled “3. 原因とリスク要因”アルポート症候群の原因はCOL4A3・COL4A4・COL4A5遺伝子の変異である。これらの遺伝子はIV型コラーゲンのα3・α4・α5鎖をコードする。
COL4A5遺伝子はX染色体（Xq22）に位置し、51エクソンから構成される6)。変異の種類はミスセンス変異（約38%）が最多で、欠失変異（約15.9%）、スプライシング変異（約14.9%）が続く6)。中国人X連鎖型AS患者の文献レビューでは、欠失変異を有する男性はミスセンス変異に比べ末期腎不全に進行する割合が高い（36.0% vs 15.4%、P=0.041）6)。
COL4A3基因位於第2號染色體（2q36-37），由52個外顯子組成4)。據報導，帶有COL4A3剪接突變的患者末期腎衰竭的平均發病年齡為28歲4)。在近親結婚家系中可見體染色體隱性純合突變，有案例透過迷你基因實驗證實外顯子跳躍和α3(IV)鏈膠原結構域的部分缺失4)。
唯一的風險因素是父母患病。遺傳諮詢和家系篩查非常重要。
Q
不同類型的基因突變嚴重程度是否不同？
A
不同。X連鎖型中，大片段缺失、無義突變和框架位移突變最為嚴重，30歲前發生末期腎衰竭的風險達90%。剪接突變約為70%，錯義突變約為50%6)。體染色體隱性純合或複合雜合突變也容易導致重症4)。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”臨床診斷標準
Section titled “臨床診斷標準”若出現以下任一情況，則很可能患有Alport症候群：
- 腎小球性血尿，有Alport症候群家族史，且無其他血尿原因
- 雙側高頻感音神經性聽力損失、前圓錐形水晶體或斑點狀視網膜病變
- 腎小球基底膜中IV型膠原蛋白α5鏈缺失
- 尿液檢查：微量白蛋白尿和蛋白尿的定量
- 聽力檢查：評估高頻雙側感音神經性聽力損失
- 眼科檢查：裂隙燈顯微鏡檢查（前圓錐水晶體的油滴狀徵象）、眼底檢查（視網膜斑點）、OCT（顳側黃斑變薄）
- 腎臟切片：腎小球基底膜超微結構（電子顯微鏡下分層和籃網狀圖案）、IV型膠原蛋白免疫螢光染色
- 基因檢測：確診的黃金標準，具有高敏感度和特異性 1)
透過以下任一方法可確診：
- 層狀腎小球基底膜（GBM）
- 鑑定出COL4A5突變
- 鑑定出兩個COL4A3或COL4A4突變
| 疾病 | 與Alport症候群的差異 |
|---|---|
| 薄基底膜腎病 | 幾乎無腎外表現 |
| IgA腎病 | 免疫螢光顯示IgA沉積陽性 |
| 皮爾森症候群 | LAMB2突變。病情更嚴重。 |
Alport症候群有時會被誤診為IgA腎病變1)。一名50歲女性曾以IgA腎病變治療4年，但經由電子顯微鏡結果和家族史的重新評估，最終診斷為Alport症候群1)。詳細的家族史詢問和電子顯微鏡檢查對鑑別診斷至關重要。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”腎臟保護治療
Section titled “腎臟保護治療”目前尚無根治Alport症候群的方法。腎素-血管緊張素系統抑制劑的腎臟保護是治療的基石。
- ACE抑制劑：有效減少蛋白尿並延緩腎功能衰竭進展。當尿蛋白/肌酐比值>0.2時建議開始使用。一項多中心隨機雙盲III期試驗證明了雷米普利在兒童中的安全性和有效性5)。
- ARB（血管緊張素受體阻斷劑）：作為ACE抑制劑的替代或聯合用藥。
- 腎臟移植：當進展至末期腎衰竭時需要。Alport症候群患者的腎臟移植結果與其他疾病相當或更佳3)。
- 白內障手術及人工水晶體植入：大多數伴有前圓錐形水晶體或白內障的患者最終需要此手術。對於脆弱的前囊，需謹慎進行連續環形撕囊（CCC）。飛秒雷射輔助囊膜切開（FLACS）也被報告為安全技術。所有3例患者術後矯正視力均達到20/25或以上3)。
- 前囊破裂病例的處理：即使術前前囊已自發破裂，也可利用現有缺損植入人工水晶體3)。
- 角膜糜爛的治療：眼罩、局部抗生素和鎮痛藥。嚴重角膜疾病需行角膜移植。
- 視網膜病變：點狀和斑點狀視網膜病變無需治療。黃斑裂孔對手術治療反應不佳。
聽力損失的處理
Section titled “聽力損失的處理”- 助聽器：對感音神經性聽力損失有效。
- 建議避免使用耳毒性藥物和噪音暴露。
Q
眼科手術能恢復視力嗎？
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”IV型膠原蛋白由6種α鏈（α1至α6）組成。每條α鏈包含三個區域：氨基末端的7S結構域、約1400個Gly-X-Y重複序列組成的膠原結構域，以及羧基末端的NC1結構域6)。
α3(IV)、α4(IV)和α5(IV)鏈在內質網中組裝形成α345(IV)異源三聚體4)。該三聚體分泌到腎小球基底膜、水晶體囊、角膜（鮑曼膜和德斯密膜）、內耳（血管紋）和視網膜（內界膜和布魯赫膜）的基底膜中。
基因突變的影響
Section titled “基因突變的影響”當任何一個基因發生致病突變時，異常的α鏈會抑制三聚體的形成。在COL4A3基因剔除小鼠中，腎小球中α4和α5鏈消失4)。在一個家系中，COL4A3的剪接突變（c.687+1G>T）導致外顯子12跳躍，造成14個胺基酸缺失和膠原結構域中Gly-X-Y重複序列的部分丟失4)。免疫螢光染色顯示，先證者腎小球基底膜中α3、α4和α5鏈的表現均降低並部分缺失4)。
受影響基底膜的變化
Section titled “受影響基底膜的變化”在α345(IV)網絡消失的基底膜中，代償性地殘留α1α1α2(IV)網絡。該網絡結構穩定性差，易受生物力學應變的影響。
- 腎臟：腎小球基底膜出現層狀化、增厚和變薄混合存在，導致腎小球濾過屏障破壞，出現血尿和蛋白尿。進行性炎症和纖維化導致腎衰竭1)。
- 水晶體：水晶體囊變薄並出現內部裂隙，調節時前表面中央曲率增大，形成前圓錐形水晶體，罕見情況下可導致前囊破裂3)。
- 視網膜：內界膜變薄導致營養輸送障礙、廢物排出障礙以及對玻璃體牽拉的脆弱性，形成視網膜斑點及黃斑裂孔。
- 內耳：柯蒂氏器中IV型膠原異常導致聲音電信號傳導障礙，引起感音神經性耳聾。
- 皮膚基底膜：α5(IV)鏈也存在於表皮基底膜中，XLAS患者的皮膚切片呈現鑲嵌模式2)。罕見情況下，α5(IV)鏈的功能障礙可能導致基底膜帶脆弱，進而可能促進水疱性類天疱瘡的發生2)。
Chen等人（2025）報告了一個近親結婚家族，該家族帶有COL4A3的剪接突變（c.687+1G>T）。在22名家庭成員中，1名（先證者）為純合突變，9名為雜合突變。雜合攜帶者的表現型從無症狀到顯微鏡下血尿不等，即使在同一家族內也呈現多樣性4)。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”植入前遺傳學檢測（PGT-M）
Section titled “植入前遺傳學檢測（PGT-M）”植入前遺傳學檢測（PGT-M）已被報導為預防Alport症候群代間傳播的一種手段。
Hu等人（2021）在一個XLAS家系中進行了結合靶向次世代定序和SNP單倍型分析的PGT-M。從攜帶COL4A5 INDEL突變（c.349_359del / c.360_361insTGC）的母親獲得的三個胚胎中，一個被判定為正常，移植後一名健康男嬰出生7)。
AS的基因治療處於臨床前階段。伴侶療法與幹細胞治療等新療法的開發正在進行中。
併發症的新見解
Section titled “併發症的新見解”Mismetti等人（2022）報告了一名因Alport症候群導致慢性腎衰竭而接受透析的48歲女性出現轉移性肺鈣化。骨骼閃爍攝影顯示雙肺瀰漫性攝取，在29年的追蹤中保持穩定。這是首次報告表明慢性腎衰竭相關的肺鈣化也可能發生在Alport症候群患者中8)。
Liu等人（2026）報告了一名4歲男童，合併體染色體顯性多囊性腎病和Alport症候群。鑑定出COL4A5的致病性變異和PKD1的VUS。這是文獻中僅報告4例的罕見合併病例，兩種疾病合併可能惡化腎臟預後5)。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Rahimzadeh H, Ajlou S, Nili F, Razeghi E. Alport syndrome misdiagnosed with IgA nephropathy from familial history: a case report and brief review. BMC Nephrol. 2023;24:97.
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- Hu X, Zhang J, Lv Y, et al. Preimplantation genetic testing prevented intergenerational transmission of X-linked Alport syndrome. Kidney Dis. 2021;7:514-520.
- Mismetti V, Perquis MP, Hamdi L, Froudarakis ME, Vergnon JM. Pulmonary calcinosis associated with Alport syndrome. Respir Med Case Rep. 2022;39:101727.