سندرم آلپورت (Alport syndrome; AS) یک بیماری ارثی غشای پایه است که در اثر جهش در ژنهای کدکننده زنجیرههای α3، α4 و α5 کلاژن نوع IV (COL4A3، COL4A4، COL4A5) ایجاد میشود. این سندرم اولین بار در سال 1927 توسط A. Cecil Alport گزارش شد.
این سندرم در دوران کودکی شروع میشود و با هماچوری مزمن آغاز شده و سهگانه آسیب پیشرونده کلیوی، کمشنوایی حسی-عصبی و ناهنجاریهای چشمی را شامل میشود. شیوع تخمینی 1 در 50000 تولد و فراوانی جهش 1/5000 تا 1/10000 تخمین زده میشود6). حدود 3% از علل بیماری مزمن کلیوی در کودکان و حدود 0.2% از نارسایی مرحله نهایی کلیه در بزرگسالان را تشکیل میدهد1). این بیماری دومین بیماری ارثی کلیوی شایع پس از بیماری کلیه پلیکیستیک اتوزومال غالب است3).
الگوی توارث به سه نوع طبقهبندی میشود.
| الگوی توارث | فراوانی | ژن عامل |
|---|---|---|
| نوع وابسته به X (XLAS) | حدود ۸۵٪ | COL4A5 |
| نوع اتوزومال مغلوب (ARAS) | حدود ۱۵٪ | COL4A3/COL4A4 |
| نوع اتوزومال غالب (ADAS) | کمتر از ۵٪ | COL4A3/COL4A4 |
گزارشهای توالییابی نسل جدید نشان میدهد که نوع اتوزومال غالب ممکن است بیشتر از تخمین قبلی (۲۰-۳۰٪) شایع باشد1).
در نوع وابسته به X، مردان (نیمهموزیگوت) بیشتر در معرض شدت بیماری هستند و حدود ۹۰٪ تا سن ۴۰ سالگی به نارسایی کلیوی مرحله نهایی میرسند. در مقابل، زنان وابسته به X (هتروزیگوت) سیر بالینی متنوعی دارند و تنها حدود ۱۲٪ به نارسایی کلیوی مرحله نهایی میرسند. انواع اتوزومال مغلوب و اتوزومال غالب میزان بروز و شدت یکسانی در مردان و زنان دارند.
علائم چشمی این سندرم به تدریج پیشرفت میکنند.
علائم سیستمیک شامل موارد زیر است.
یافتههای چشمی در بافتهای چشمی که حاوی کلاژن نوع IV غیرطبیعی هستند (کپسول عدسی، غشای محدود داخلی، غشای بروخ، غشای بومن، غشای دسمه) رخ میدهد. در نوع وابسته به X، حدود ۴۰٪ از پسران تنها با یافتههای چشمی قابل تشخیص هستند3).
یافتههای عدسی
عدسی قدامی مخروطی: برجستگی مخروطی شکل سطح قدامی عدسی به دلیل نازک شدن کپسول عدسی. این یافته پاتوگنومونیک سندرم آلپورت است. معمولاً محوری و به اندازه ۲-۷ میلیمتر. علامت قطره روغن (oil droplet sign) را نشان میدهد.
آب مروارید: با پیشرفت عدسی مخروطی شکل میگیرد.
پارگی خودبهخودی کپسول قدامی: نادر است، اما کپسول قدامی ضعیف شده ممکن است خودبهخود پاره شود و مواد عدسی به اتاق قدامی نشت کند3). در مردان جوان شایعتر است.
یافتههای شبکیه
رتینوپاتی خالخالی و لکهای: تغییرات دانهای سفید تا زرد در لایه سطحی. همراه با علامت لوزی (lozenge sign). بر بینایی تأثیر نمیگذارد.
نازک شدن ماکولای تمپورال: با OCT تأیید میشود. بر بینایی تأثیر نمیگذارد.
سوراخ ماکولا: ممکن است سوراخ ماکولای لایهای یا تمام ضخامت ایجاد شود. پاسخ به جراحی ضعیف است.
سایر یافتههای چشمی عبارتند از:
یافتههای بالینی کلیوی شامل تشدید میکروآلبومینوری و پروتئینوری، و نازکشدن، ضخیمشدن و لایهلایهشدن غشای پایه گلومرولی (GBM) (الگوی سبدبافی) در بیوپسی کلیه مشخص است 1).
رتینوپاتی نقطهای و لکهای و نازکشدن ماکولای تمپورال بر بینایی تأثیر نمیگذارند. با این حال، سوراخ ماکولا باعث کاهش دید مرکزی میشود و پاسخ به جراحی نیز ضعیف است. وجود رتینوپاتی یک عامل پیشآگهی برای پیشرفت به نارسایی زودرس کلیه است.
علت سندرم آلپورت جهش در ژنهای COL4A3، COL4A4 و COL4A5 است. این ژنها زنجیرههای α3، α4 و α5 کلاژن نوع IV را کد میکنند.
ژن COL4A5 روی کروموزوم X (Xq22) قرار دارد و از 51 اگزون تشکیل شده است 6). شایعترین نوع جهش، جهشهای میسسن (حدود 38%) و پس از آن جهشهای حذفی (حدود 15.9%) و جهشهای پیرایشی (حدود 14.9%) هستند 6). در مرور مقالات بیماران چینی مبتلا به AS وابسته به X، مردان دارای جهش حذفی در مقایسه با جهش میسسن، درصد بیشتری از پیشرفت به نارسایی کلیوی مرحله نهایی را نشان دادند (36.0% در مقابل 15.4%، P=0.041) 6).
ژن COL4A3 در کروموزوم 2 (2q36-37) قرار دارد و از 52 اگزون تشکیل شده است 4). در بیماران دارای جهش اسپلایسینگ COL4A3، میانگین سن شروع نارسایی کلیوی مرحله نهایی 28 سال گزارش شده است 4). در خانوادههای با ازدواج فامیلی، جهشهای هموزیگوت اتوزومال مغلوب دیده میشود و در آزمایش مینیژن، اسکیپ اگزون و کمبود نسبی دامنه کلاژن زنجیره α3(IV) در برخی موارد تأیید شده است 4).
تنها عامل خطر، داشتن والدین مبتلا است. مشاوره ژنتیک و غربالگری درون خانواده اهمیت دارد.
بله، متفاوت است. در نوع وابسته به X، جهشهای حذف بزرگ، بیمعنی و تغییر چارچوب شدیدترین هستند و خطر نارسایی کلیوی مرحله نهایی قبل از 30 سالگی به 90% میرسد. جهشهای اسپلایسینگ حدود 70% و جهشهای میسسنس حدود 50% خطر دارند 6). جهشهای هموزیگوت و هتروزیگوت مرکب در نوع اتوزومال مغلوب نیز مستعد شدت هستند 4).
در صورت مشاهده هر یک از موارد زیر، احتمال سندرم آلپورت بالا است.
تشخیص با یکی از موارد زیر تأیید میشود.
| بیماری | تفاوت با سندرم آلپورت |
|---|---|
| نفروپاتی غشای پایه نازک | تقریباً هیچ یافته خارج کلیوی ندارد |
| نفروپاتی IgA | رسوب IgA مثبت در ایمونوفلورسانس |
| سندرم پیرسون | جهش LAMB2. شدیدتر |
سندرم آلپورت گاهی با نفروپاتی IgA اشتباه تشخیص داده میشود1). یک زن ۵۰ ساله به مدت ۴ سال به عنوان نفروپاتی IgA درمان شد، اما با ارزیابی مجدد یافتههای میکروسکوپ الکترونی و سابقه خانوادگی، سندرم آلپورت تشخیص داده شد1). گرفتن شرح حال دقیق خانوادگی و میکروسکوپ الکترونی برای تشخیص افتراقی ضروری است.
در حال حاضر درمان قطعی برای سندرم آلپورت وجود ندارد. محافظت از کلیه با مهارکنندههای سیستم رنین-آنژیوتانسین، سنگ بنای درمان است.
انتظار میرود که با برداشتن عدسی کریستالین قدامی مخروطی یا آب مروارید و کاشت لنز داخل چشمی، بهبود خوبی در بینایی حاصل شود. در موارد گزارش شده، حدت بینایی اصلاحشده پس از جراحی 20/25 یا بهتر به دست آمده است3). با این حال، اگر سوراخ ماکولا همزمان وجود داشته باشد، بازیابی بینایی مرکزی دشوار است.
کلاژن نوع IV از شش زنجیره α (α1 تا α6) تشکیل شده است. هر زنجیره α از سه ناحیه تشکیل شده است: دامنه 7S در انتهای آمینی، دامنه کلاژنی با حدود 1400 تکرار Gly-X-Y، و دامنه NC1 در انتهای کربوکسیلی6).
زنجیرههای α3(IV)، α4(IV) و α5(IV) در شبکه آندوپلاسمی تجمع یافته و تریمر هترو α345(IV) را تشکیل میدهند4). این تریمر به غشاهای پایه GBM، کپسول عدسی، قرنیه (غشای بومن و دسمه)، گوش داخلی (استریا واسکولاریس) و شبکیه (غشای محدود کننده داخلی و غشای بروخ) ترشح میشود.
اگر در هر یک از ژنها یک جهش بیماریزا رخ دهد، زنجیره α غیرطبیعی از تشکیل تریمر جلوگیری میکند. در موشهای ناک اوت COL4A3، ناپدید شدن زنجیرههای α4 و α5 در گلومرول تأیید شده است4). در یک خانواده، یک جهش اسپلایسینگ در COL4A3 (c.687+1G>T) باعث حذف اگزون 12، حذف 14 اسید آمینه و از دست دادن نسبی تکرارهای Gly-X-Y در دامنه کلاژن شد4). رنگآمیزی ایمونوفلورسانس کاهش بیان و نقص جزئی هر سه زنجیره α3، α4 و α5 را در GBM پروباند نشان داد4).
در غشای پایهای که شبکه α345(IV) از بین رفته است، شبکه α1α1α2(IV) به صورت جبرانی باقی میماند. این شبکه پایداری ساختاری کمی دارد و در برابر فشارهای بیومکانیکی آسیبپذیر است.
Chenら（2025）は、COL4A3のスプライシング変異（c.687+1G>T）を有する近親婚家系を報告した。22名の家族のうちホモ接合変異は1名（プロバンド）、ヘテロ接合変異は9名であった。ヘテロ接合キャリアの表現型は無症状〜微小血尿まで幅広く、同一家系内でも多様であった4)。
アルポート症候群の世代間伝達を予防する手段として、着床前遺伝学的検査（PGT-M）の応用が報告されている。
Huら（2021）は、XLAS家系において標的次世代シーケンサーとSNPハプロタイピングを組み合わせたPGT-Mを実施した。COL4A5のINDEL変異（c.349_359del / c.360_361insTGC）を有する母親から得た3胚のうち1胚が正常と判定され、移植後に健常な男児が出生した7)。
ASに対する遺伝子治療は前臨床段階にある。シャペロン療法や幹細胞治療など、新規治療法の開発が進められている。
Mismettiら（2022）は、アルポート症候群由来の慢性腎不全で透析中の48歳女性に転移性肺石灰化症を報告した。骨シンチグラフィで両肺のびまん性集積が認められ、29年間の経過観察で安定していた。慢性腎不全に伴う肺石灰化症はアルポート症候群患者でも発生しうることを示す初の報告である8)。
Liu و همکاران (2026) یک پسر 4 ساله با ترکیب بیماری کلیه پلی کیستیک اتوزومال غالب و سندرم آلپورت گزارش کردند. یک جهش بیماریزا در COL4A5 و یک VUS در PKD1 شناسایی شد. این یک مورد نادر از ترکیب دو بیماری است که تنها 4 مورد در ادبیات گزارش شده است و ترکیب این دو بیماری ممکن است پیشآگهی کلیوی را بدتر کند5).
