Hội chứng Alport (Alport syndrome; AS) là một bệnh di truyền của màng đáy do đột biến ở các gen (COL4A3, COL4A4, COL4A5) mã hóa chuỗi α3, α4 và α5 của collagen loại IV. Lần đầu tiên được báo cáo vào năm 1927 bởi A. Cecil Alport.
Hội chứng này khởi phát ở thời thơ ấu, bắt đầu bằng tiểu máu mãn tính, và có ba triệu chứng chính: bệnh thận tiến triển, mất thính lực thần kinh giác quan và bất thường về mắt. Tỷ lệ hiện mắc ước tính là 1 trên 50.000 ca sinh, tần suất đột biến ước tính từ 1/5.000 đến 1/10.000 6). Chiếm khoảng 3% nguyên nhân gây bệnh thận mãn tính ở trẻ em và khoảng 0,2% suy thận giai đoạn cuối ở người lớn 1). Đây là bệnh thận di truyền phổ biến thứ hai sau bệnh thận đa nang trội nhiễm sắc thể thường 3).
Các kiểu di truyền được phân loại thành ba loại.
| Kiểu di truyền | Tần suất | Gen gây bệnh |
|---|---|---|
| Thể liên kết X (XLAS) | Khoảng 85% | COL4A5 |
| Thể lặn nhiễm sắc thể thường (ARAS) | Khoảng 15% | COL4A3/COL4A4 |
| Thể trội nhiễm sắc thể thường (ADAS) | Dưới 5% | COL4A3/COL4A4 |
Các báo cáo giải trình tự thế hệ mới cho thấy thể trội nhiễm sắc thể thường có thể phổ biến hơn (20-30%) so với ước tính trước đây1).
Ở thể liên kết X, nam giới (thể bán hợp tử) có xu hướng nặng hơn, với khoảng 90% tiến triển đến suy thận giai đoạn cuối trước 40 tuổi. Trong khi đó, nữ giới liên kết X (thể dị hợp tử) có diễn biến đa dạng, chỉ khoảng 12% tiến triển đến suy thận giai đoạn cuối. Thể lặn nhiễm sắc thể thường và thể trội nhiễm sắc thể thường có tỷ lệ mắc và mức độ nghiêm trọng như nhau ở cả hai giới.
Các triệu chứng về mắt của hội chứng này tiến triển chậm.
Các triệu chứng toàn thân bao gồm:
Các dấu hiệu nhãn khoa xảy ra ở các mô mắt có chứa collagen type IV bất thường (bao thể thủy tinh thể, màng giới hạn trong, màng Bruch, màng Bowman, màng Descemet). Khoảng 40% trẻ em nam mắc thể liên kết X được cho là có thể chẩn đoán chỉ dựa trên dấu hiệu mắt 3).
Dấu hiệu thủy tinh thể
Lenticonus trước: Phần trước thủy tinh thể nhô ra hình nón do bao thủy tinh thể mỏng đi. Đây là dấu hiệu bệnh lý (pathognomonic) của hội chứng Alport. Thường ở trục, đường kính 2-7 mm. Có dấu hiệu giọt dầu (oil droplet sign).
Đục thủy tinh thể: Hình thành khi lenticonus tiến triển.
Vỡ bao trước tự phát: Hiếm gặp, nhưng bao thủy tinh thể yếu có thể tự vỡ, làm rò rỉ chất thủy tinh thể vào tiền phòng3). Thường gặp ở nam giới trẻ.
Dấu hiệu võng mạc
Bệnh võng mạc chấm và đốm: Các thay đổi dạng hạt nông, màu trắng đến vàng. Có thể kèm dấu hiệu hình thoi (lozenge sign). Không ảnh hưởng thị lực.
Mỏng hoàng điểm thái dương: Được xác nhận trên OCT. Không ảnh hưởng đến thị lực.
Lỗ hoàng điểm: Có thể xảy ra lỗ hoàng điểm dạng lớp hoặc toàn bộ chiều dày. Đáp ứng với phẫu thuật kém.
Các dấu hiệu mắt khác bao gồm:
Các dấu hiệu lâm sàng về thận bao gồm tăng nặng của microalbumin niệu và protein niệu, cùng với sự mỏng đi, dày lên và phân lớp của màng đáy cầu thận (dạng giỏ đan) trên sinh thiết thận 1).
Bệnh võng mạc dạng chấm và đốm cùng với mỏng hoàng điểm thái dương không ảnh hưởng đến thị lực. Tuy nhiên, lỗ hoàng điểm gây giảm thị lực trung tâm và đáp ứng với phẫu thuật cũng kém. Sự hiện diện của bệnh võng mạc là yếu tố tiên lượng cho thấy sự tiến triển đến suy thận sớm.
Nguyên nhân của hội chứng Alport là đột biến ở các gen COL4A3, COL4A4 và COL4A5. Các gen này mã hóa các chuỗi α3, α4 và α5 của collagen loại IV.
Gen COL4A5 nằm trên nhiễm sắc thể X (Xq22) và bao gồm 51 exon 6). Loại đột biến phổ biến nhất là đột biến sai nghĩa (khoảng 38%), tiếp theo là đột biến mất đoạn (khoảng 15,9%) và đột biến ghép nối (khoảng 14,9%) 6). Trong một tổng quan y văn về bệnh nhân Trung Quốc mắc AS liên kết X, nam giới có đột biến mất đoạn có tỷ lệ tiến triển đến suy thận giai đoạn cuối cao hơn so với đột biến sai nghĩa (36,0% so với 15,4%, P=0,041) 6).
Gen COL4A3 nằm trên nhiễm sắc thể số 2 (2q36-37) và bao gồm 52 exon 4). Ở bệnh nhân có đột biến cắt nối COL4A3, tuổi khởi phát trung bình của suy thận giai đoạn cuối được báo cáo là 28 tuổi 4). Trong các gia đình có hôn nhân cận huyết, có đột biến đồng hợp tử lặn trên nhiễm sắc thể thường, và các trường hợp bỏ qua exon và thiếu hụt một phần miền collagen của chuỗi α3(IV) đã được xác nhận qua thí nghiệm minigen 4).
Yếu tố nguy cơ duy nhất là có cha mẹ mắc bệnh. Tư vấn di truyền và sàng lọc gia đình rất quan trọng.
Có, khác nhau. Ở thể liên kết X, đột biến mất đoạn lớn, vô nghĩa và dịch khung là nghiêm trọng nhất, với nguy cơ suy thận giai đoạn cuối trước 30 tuổi lên tới 90%. Đột biến cắt nối khoảng 70%, đột biến sai nghĩa khoảng 50% 6). Đột biến đồng hợp tử và dị hợp tử kép ở thể lặn trên nhiễm sắc thể thường cũng có xu hướng nghiêm trọng hơn 4).
Nếu có bất kỳ dấu hiệu nào sau đây, khả năng cao là hội chứng Alport.
Chẩn đoán được xác định bằng một trong các tiêu chí sau.
| Bệnh | Khác biệt với hội chứng Alport |
|---|---|
| Bệnh thận màng đáy mỏng | Hầu như không có biểu hiện ngoài thận |
| Bệnh thận IgA | Miễn dịch huỳnh quang dương tính với lắng đọng IgA |
| Hội chứng Pearson | Đột biến LAMB2. Nặng hơn |
Hội chứng Alport đôi khi bị chẩn đoán nhầm là bệnh thận IgA 1). Một phụ nữ 50 tuổi được điều trị bệnh thận IgA trong 4 năm, nhưng sau khi đánh giá lại kết quả kính hiển vi điện tử và tiền sử gia đình, cô được chẩn đoán mắc hội chứng Alport 1). Khai thác tiền sử gia đình chi tiết và xét nghiệm kính hiển vi điện tử là cần thiết để chẩn đoán phân biệt.
Hiện chưa có phương pháp điều trị triệt để cho hội chứng Alport. Bảo vệ thận bằng thuốc ức chế hệ renin-angiotensin là trụ cột điều trị.
Có thể mong đợi phục hồi thị lực tốt thông qua phẫu thuật lấy thể thủy tinh và đặt thủy tinh thể nhân tạo trong trường hợp thể thủy tinh hình nón trước hoặc đục thủy tinh thể. Trong các ca bệnh được báo cáo, thị lực điều chỉnh đạt 20/25 hoặc tốt hơn 3). Tuy nhiên, nếu có kèm lỗ hoàng điểm, việc phục hồi thị lực trung tâm sẽ khó khăn.
Collagen loại IV bao gồm sáu chuỗi alpha (α1 đến α6). Mỗi chuỗi alpha gồm ba vùng: vùng 7S ở đầu amino, vùng collagen với khoảng 1.400 lần lặp Gly-X-Y, và vùng NC1 ở đầu carboxyl 6).
Các chuỗi α3(IV), α4(IV) và α5(IV) kết hợp trong lưới nội chất để tạo thành heterotrimer α345(IV) 4). Trimer này được tiết vào màng đáy của GBM, bao thể thủy tinh, giác mạc (màng Bowman và Descemet), tai trong (vân mạch), và võng mạc (màng giới hạn trong và màng Bruch).
Khi xảy ra đột biến bệnh lý ở bất kỳ gen nào, chuỗi alpha bất thường sẽ ức chế sự hình thành trimer. Ở chuột knockout COL4A3, đã xác nhận sự biến mất của chuỗi α4 và α5 ở cầu thận 4). Trong một gia đình, đột biến cắt nối COL4A3 (c.687+1G>T) gây ra bỏ qua exon 12, dẫn đến mất 14 axit amin và mất một phần các lần lặp Gly-X-Y trong vùng collagen 4). Nhuộm miễn dịch huỳnh quang cho thấy giảm biểu hiện của tất cả các chuỗi α3, α4 và α5 và thiếu hụt một phần ở GBM của người bệnh 4).
Ở màng đáy đã mất mạng lưới α345(IV), mạng lưới α1α1α2(IV) tồn tại bù trừ. Mạng lưới này có độ ổn định cấu trúc kém và dễ bị biến dạng cơ sinh học.
Chen và cộng sự (2025) đã báo cáo một gia đình kết hôn cận huyết mang đột biến nối (c.687+1G>T) trên COL4A3. Trong số 22 thành viên gia đình, một người (người chỉ điểm) đồng hợp tử về đột biến, và chín người dị hợp tử. Kiểu hình của người mang dị hợp tử dao động từ không triệu chứng đến tiểu máu vi thể, và đa dạng ngay trong cùng một gia đình 4).
アルポート症候群の世代間伝達を予防する手段として、着床前遺伝学的検査（PGT-M）の応用が報告されている。
Huら（2021）は、XLAS家系において標的次世代シーケンサーとSNPハプロタイピングを組み合わせたPGT-Mを実施した。COL4A5のINDEL変異（c.349_359del / c.360_361insTGC）を有する母親から得た3胚のうち1胚が正常と判定され、移植後に健常な男児が出生した7)。
ASに対する遺伝子治療は前臨床段階にある。シャペロン療法や幹細胞治療など、新規治療法の開発が進められている。
Mismettiら（2022）は、アルポート症候群由来の慢性腎不全で透析中の48歳女性に転移性肺石灰化症を報告した。骨シンチグラフィで両肺のびまん性集積が認められ、29年間の経過観察で安定していた。慢性腎不全に伴う肺石灰化症はアルポート症候群患者でも発生しうることを示す初の報告である8)。
Liu và cộng sự (2026) báo cáo một bé trai 4 tuổi mắc bệnh thận đa nang di truyền trội nhiễm sắc thể thường và hội chứng Alport. Một đột biến gây bệnh trên COL4A5 và một biến thể không rõ ý nghĩa trên PKD1 đã được xác định. Đây là trường hợp kết hợp hiếm gặp, chỉ có 4 ca được báo cáo trong y văn, và sự kết hợp của hai bệnh này có thể làm xấu tiên lượng thận 5).
